仿制药研究与评价的总体思路.pptVIP

第三十一页，共七十七页。 由于多pH值溶出曲线的绘制已成为剖析和表达 固体制剂内在品质的重要手段，故对溶出曲线比较 的科学评价愈发重要。 目前，由于美国和日本等国的官方机构均已认定 采用模型非依赖方法之一的“相似因子比较法(?2)” 比较溶出行为的相似性。 亦可根据实际情况增加其他方法（如研发时）。 溶出曲线描绘的具体实施步骤 第三十二页，共七十七页。 (1) 酸性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、5.5~6.5、 6.8~7.5和水； (2) 中性或碱性药物/包衣制剂 pH值分别为1.0或1.2、 3.0~5.0、6.8和水； (3) 难溶性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、4.0~4.5、 6.8和水； (4) 肠溶制剂 pH值分别为1.0或1.2、6.0、6.8和水； 【缓控释制剂】 pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。 溶出曲线描绘具体实施步骤 —— 溶出介质的选择 【普通制剂】 第三十三页，共七十七页。 装置的选择 桨板法/50转或转篮法100转起板，酌情增加转速。 表面活性剂加入浓度 浓度研究应从0.01％(w/v)起点、按照1、2、5级别 逐步增加，不建议采用3.0%以上的浓度； 溶出曲线描绘具体实施步骤 第三十四页，共七十七页。 溶出曲线的测定（用于剖析原研制剂时） ☆ 测定时间点的设定 —— 普通制剂为5、10、15、20、30、45、60、90、 120分钟，此后每隔1小时直至6小时止。 缓释制剂为15、30、45、60、90、120分钟，3、 4、5、6、8、10、12、24小时 ☆ 结束时间点的设定 —— 在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值 介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。 连续两点的溶出率达90%(缓释制剂或85%)以上、 且相差在5%以内则可提前结束。 第三十五页，共七十七页。 ? 1 + ∑i = 1 ( R t ? Tt ) 2 ? 计 算 公 式 Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。 n对于计算结果的贡献尤甚！ ? ? ? ? = 50log ?? ? ?? ? ? ? 100 ? n ? ? n ? f 2 第三十六页，共七十七页。 溶出曲线的比较 ☆ 计算时间点的确定 计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间 点必须一致；且计算时间点应不少于3个；由于该计算结果 有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率85%（调释制 剂80%以上）以上的时间点应不多于一个。 建议研究者可依据参比制剂溶出率的具体情况，选取溶出 率间隔相近的4~5个（如为缓控释制剂可为4~6个）时间点 进行计算。 第三十七页，共七十七页。 溶出曲线的比较 ☆ 对于所选时间点溶出结果变异系数的规定 第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过 20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果的变异 系数应不得过10%。如超出，应从仪器适用性、样 品均一性、方法可行性的角度考虑予以解决。 分别列举实例 —— 第三十八页，共七十七页。 比较时间点溶出量平均差异 2% 5% 10% 15% 20% ? 因子临界值 2 83 65 50 41 36 判断结果的依据 通常，当?2数值介于50~100时被认为两条曲线相 似。该数值限定是基于两条比较曲线上任一比较时 间点溶出量平均差异限度不大于10%的考虑。 溶出量平均差异与相应?2因子临界值表 第三十九页，共七十七页。 对于规定时间内未达到溶出量在85%以上的溶出度试验 条件如何放宽？ 转速增加至75转、不建议采用100转（讲述原因），或添 加表面活性剂，直至规定时间内最终溶出量达85%以上、 即可结束。目前倾向采用增加表面活性剂的作法。以上手 段仍未果、才增加转速至100转。 绝不容许添加有机溶剂！ 通过以上手段、对原研制剂予以了抽丝剥茧般的逐层剖 析！！！ 溶出曲线描绘具体实施步骤 第四十页，共七十七页。 应以尽可能地在多pH值溶出介质中具有较高的溶出量或尽 可能地在多pH值溶出介质中具有缓释释放特性为出发点，来 筛选制剂处方、工艺或辅料等影响生物特性的制剂因素，并 寻找到能够区分出这些因素优劣的溶出度试验条件。然后再 逐步通过动物试验来予以佐证这种体外区分在动物体内生物 利用度的差异，从而建立起体内外相关性；并最终依据以上 原则科学、合理、系统化地拟定质量标准。 溶出度技术应用于“创新药”和“更改剂型”时的贡献 第四十一页，