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b-内酰胺抗生素第四节 青霉素的工业生产青霉素生产工艺要点（一） 生产菌种的长期保存要采用孢子悬浮液液氮低温（-196℃）存放或真空冷冻干燥管冷藏（4℃）的方法，而不采用传统的沙土管保藏方法，以便在较长时间（5~10年）内保持菌种的存活和生产能力稳定。 琼脂斜面种子（孢子）密封后在4~15℃下可以短时间保存，但最好不要超过3个月。 米孢子的基质可以是大米或小米，培养成熟后密封可以在4~15℃下保存不超过3个月；如果在密封前真空干燥，则可以保存不超过6个月。 种子罐以达到对数生长的后期为培养成熟指标，不能随意延长或缩短培养时间；同时要考虑培养液的流动性，以不影响通过管道向发酵罐接种的速度为宜。 b-内酰胺抗生素第四节 青霉素的工业生产青霉素生产工艺要点（二） 发酵罐的发酵条件要严格按工艺要求进行控制，特别是各项补料要适应工艺对溶氧、pH及维持量的要求，不能过量，也不能不足；为了减少过程空气湿度对发酵液体积的影响，在湿度偏高或偏低的季节，要适当提高或降低用于补料的糖液浓度。 氨水既作为发酵的氮源，又用来调节发酵过程中的pH，它的补入要根据发酵液的pH和铵氮含量与补硫酸铵协调进行。 发酵液过滤要尽量提高速度，缩短时间，为此一般需要在过滤前对发酵液进行絮凝处理，絮凝剂的加入量随絮凝剂种类不同而异，以达到最大絮凝效果而不过量为宜。 除种子制备和发酵过程要严防杂菌侵入外，提取的各工序也应尽量保持无菌，因为污染细菌极有可能产生能破坏青霉素的青霉素酶；特别是过滤，由于操作时间长，料液营养丰富，容易滋生杂菌，故必须定期对设备和过滤介质进行清洗和灭菌，必要时可在过滤前加入4‰福尔马林防腐。 b-内酰胺抗生素第四节 青霉素的工业生产青霉素生产工艺要点（三） 青霉素对热、酸、碱都不稳定，而萃取操作正好处于不稳定pH范围内，故萃取过程要尽量降低温度，缩短时间，以减少青霉素的降解；离心萃取速度快，青霉素在不稳定pH下维持时间短，是目前生产上普遍采用的方法。 由于一次萃取对象的发酵滤液中含有不少可溶性蛋白质，容易在萃取界面形成乳化层，影响萃取和相分离，故应尽可能提高发酵液过滤质量，并在萃取过程中加入适量破乳剂。 结晶操作要掌握好晶体形成的速度，以达到理想的晶形和晶粒大小；为此，必须控制结晶时的温度和结晶反应剂加入的速度，并保持适当转速的搅拌。 提取过程中使用的过程水、溶媒及其它原辅料，都要有严格的质量要求，设备、周围环境和操作人员也要严格保持清洁，以避免带进杂质和杂菌，影响产品质量。 b-内酰胺抗生素第五节 头孢菌素C的工业生产 生产菌种：枝顶头孢（Cephalosporium acremonium），又称产黄枝顶孢（Acremonium chrysogenum）。 生产流程：枝顶头孢 斜面培养 摇瓶培养 种子罐 发酵 过滤 超滤 吸附 解吸 吸附 解吸 锌络合 结晶 过滤 干燥 头孢菌素锌盐 b-内酰胺抗生素第五节 头孢菌素C的工业生产 工艺控制点： 发酵液残油：微量，但离心后肉眼可见； 铵氮：0.5~0.7 g/L； pH：~6.5。 原料消耗： 物质名称 消耗量(kg/m3发酵液) 物质名称 消耗量(kg/m3发酵液) 氧 80~160 玉米浆 50~75 豆油 70~130 无机盐 17~23 糖 30~120 氨 10~20 Cephalosporium acremonium 的气生菌丝和孢子囊 Cephalosporium acremonium 的菌丝和节孢子 节孢子 b-内酰胺抗生素第六节 棒酸的工业生产 生产菌种：带小棒链霉菌（Streptomyces clavuligerus） 生产流程：带小棒链霉菌孢子 斜面培养 摇瓶培养 种子罐培养 发酵 冷却 过滤 离子交换 对向逆流萃取 结晶 重结晶 成盐 棒酸钾 b-内酰胺抗生素第六节 棒酸的工业生产 生产中的主要原材料消耗（按发酵单位3800 mg/ml计） 发 酵 提 取 精 制 原材料 规格 消耗量 原材料 规格 消耗量 原材料 规格 消耗量 大豆粉 脱油50% 27.8 kg 乙酸 80% 10.3 kg 乙基己酸钾 2 mol/L 3.2 L 糊精 13.7 kg 苛性钠 47% 37.1 kg 丙酮* 33.5 L 乙酸 80% 4.8 kg 树脂 0.7 kg 异丙醇* 66.0