GLP1深度：“成熟应用口服”刺激扩容.docxVIP

GLP-1 到GLP-1RA：致力长效天然路径降糖 取道自然：GLP-1 通过多种天然途径增强胰岛素释放 天然GLP-1 研究推进上游通路降糖 肠促胰素：首次发现于胃肠道来源的多肽激素。1902 年，伦敦大学医学院生理学家 Bayliss 和 Starling 在动物胃肠里发现了一种能刺激胰液分泌的多肽，这种能够刺激胰液分泌的激素被命名为促胰液素。1906 年，Moore 教授发现十二指肠黏膜的酸性液提取物对糖尿病患者有降糖作用，1932 年法国学者La Barre 首次提出“肠促胰素” 概念，描述了一种可降低血糖但不会引起胰腺外分泌的肠道上段黏膜提取物。图 1：GLP-1 研究发展历史 人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）和胰高糖素样肽 -1（GLP-1）。1971 年，加拿大 Brown 教授从小肠黏膜中分离出第一种肠促胰素， 即葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）。1975 年，Samols 和 Marks 教授发现，肠道中的细胞可以被胰高糖素抗体染色。1983 年，Bell 教授团队通过克隆和分析人类胰高糖素基因，发现两段胰高糖素原的基因序列与胰高糖素基因极为相似，胰高糖素原在胰腺中可被剪切产生胰高糖素，在肠道中表达的基因产物剪切后可产生两个与胰高糖素相似的胰高糖素样肽（GLP），即 GLP-1 和 GLP-2。 图 2：GLP-1 来源示意图 数据来源：高校化学工程学报， 由 cDNA 推导的胰高糖素原结构表明，GLP-1 是激素原含有的胰高糖素样肽序列之一，肠道提取物纯化实验结果表明，GLP-1 被合成为具有显著胰岛素释放作用的短肽（7-36）形式。（7-36）-酰胺还可以抑制胰高糖素分泌，稳定血糖。此外，GLP-1的多重获益也使 GLP-1 成为治疗 T2DM 新的药物靶点。 图 3：GLP-1 结构特点示意图 数据来源：高校化学工程学报.， 生理作用结构功能及结合位点明确，天然产物降解速度快，修饰产物开发难度低、成药性高。研究表明，GLP-1 中的 His7、Gly10、Phe12、Thr13、Asp15、Phe28 和 Ile29 是影响 GLP-1 与 GLP-1 受体（GLP-1R）结合主要的氨基酸位点，而 His7、 Gly10、Asp15 和 Phe28 是激活GLP-1R 主要的氨基酸位点。GLP-1 分布在肠道、血液、肝脏和大脑中，在被二肽基肽酶-IV（DPP-4）识别后，会被切割成 GLP-1（9- 36）酰胺而迅速失效。除了DPP-4，肽链内切酶 24.11（NEP 24.11）也会参与GLP- 1 的降解。同时，GLP-1 还会快速被肾清除。因此，天然GLP-1 在体内的半衰期通常只有 2-3 min。 我们看好 GLP-1 修饰产物在控制血糖领域的应用前景，目前，一些胰高糖素样肽- 1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-RA）药物已上市或完成了临床随机对照试验，具有较高的疗效和安全性。 生理机制：GLP-1 调节膜电位、离子浓度、营养细胞增强胰岛素释放 GLP-1 是由肠道内分泌细胞合成和分泌的天然多肽降糖激素，由胰高血糖素原基因编码合成。GLP-1 具有多重生理功能，除降低血糖外，还有减少肝糖输出、延缓胃排空、减弱食物成瘾性、减弱肠道炎症反应等诸多效应。 图 4：人体内 GLP-1 的分泌过程及生理作用 数据来源：诺和诺德官网， GLP-1 控制血糖的机理： 促细胞膜去极化。GLP-1 在与 GLP-1R 结合后会激活腺苷酸环化酶（AC），激活后的 AC 会刺激 ATP 向环磷酸腺苷（cAMP）转化，从而提高 cAMP 浓度进一步激活蛋白激酶 A（PKA）和鸟嘌呤核苷酸交换因子（Epac2）。激活后的 PKA 一方面可以关闭 ATP 依赖的 K+通道，使细胞膜去极化。 促内流内放提高 Ca2+浓度，能量合成供应输送胰岛素。激活后的 PKA 可以激活电压依赖的Ca2+通道，使 Ca2+内流并产生动作电位。此外，PKA 还可以通过激活三磷酸肌醇（IP3）促进细胞内 Ca2+释放。而激活后的 Epac2 可以进一步激 活 Ras 蛋白 1（Rap1）和磷脂酶 C（PLC），从而激活 IP3 和二酰甘油（DAG）途径，促进细胞内Ca2+释放。所有这些途径都会导致细胞内Ca2+浓度增加，从 而促进线粒体合成 ATP，使胰岛素颗粒可以通过胞吐的形式释放到血液中。图 5：GLP-1 作用机理示意图 数据来源：高校化学工程学报， 营养胰岛 β 细胞。GLP-1 在Ⅱ型糖尿病患者的胰腺中还具有营养作用，可以抑制胰岛 β 细胞凋亡，促进胰岛β 细胞增殖。 防异常启动/过度降糖机制：葡萄糖保险。G