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2023靶向血管紧张素源：溯根寻源治疗心血管疾病 血管紧张素原是肾素的唯一已知亚型，是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中所有血管紧张素肽的前体，通过血管内容积和动脉张力的管理在心血管生理学和病理学中发挥关键作用。自发现RAAS以来，向后开发了血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体阻滞剂 （ARBXACEI和ARB在高血压、心力衰竭（HF）和心肌梗死（MI）的治疗发挥了极重要的作用口］。在过去25年的大规模前瞻性试验中,RAAS抑制剂在降低心血管疾病（CVD）发病率和死亡率方面的重要性被反复证明。具有里程碑意义的试验，如HOPE、Val-HeFT和CHARM试验显示，由于RAAS抑制心血管发病率和死亡率的风险降低了11%~26%［2-4］。 相反，血管紧张素原在心血管病理生理学中的直接作用仍不清楚。临床前研究揭示了血管紧张素原及其残余物des（AngI）-血管紧张素的调节，除了RAAS介导的效应外,还描绘了直接的生理作用［5-7］。对血管紧张素原循环水平和血管紧张素基因变体的人类人群研究，进一步深入了解了血管紧张素在心血管病理学中的作用及其对管理的影响［8-13］0直到最近，只有RAAS途径中血管紧张素原下游的酶和肽被认为是治疗心血管疾病（CVD）的治疗靶点。通过抑制信使RNA（mRNA）翻译［14-15］或基因编辑［16］来减少血管紧张素原产生的反义寡核甘酸（ASO）和沉默RNA（siRNA）疗法的开发允许在RAAS级联中直接和特异性地调节血管紧张素素。目前有2种此类疗法正在临床试验中，用于治疗射血分数降低心力 衰竭(EFrHF)的高血压。 1血管紧张素原的代谢与调节 成熟的血管紧张素原蛋白含有452个氨基酸，并经历广泛和可变的糖基化［6,17］。肾素裂解产生血管紧张素KAngI前血管紧张素IKAngII),剩余较大部分为des(AngI)血管紧张素。其他的血管紧张素肽，包括AngIII、AngIV和Ang-(1-7),也通过RAAS级联得到，但它们的作用还不太清楚［5-6,18］。在血浆中，血管紧张素原作为一种组成肽，因此在消耗时被替代，以保持稳定的循环浓度。其血浆浓度维持在约0.6~1.0mM,浓度比肾素高1000倍［19-22］。然而，肾素对血管紧张素原的低亲和力意味着，在生理水平上，肾素通常不饱和，因此血浆血管紧张素素原的少量增加可促进RAAS活性的显著增加。血管紧张素原化学计量的这一独特特性强调了血管紧张素在RAAS中的重要性［19-21］。 循环血管紧张素原主要在肝脏中产生。血管紧张素原的转录受到AngII、激素介质(如甲状腺激素、雌激素、雌激素、胰岛素、胰岛素、激素、激素、雌激素和其他激素)的正调节517,23］,AngII还提供负反馈，以减少肾脏肾小球旁细胞的肾素分泌抑制途径，包括AngII介导的肾素分泌减少和AngI和AngII的半衰期短［1,25-26］。尽管血管紧张素原的化学计量和生理调节，但仍不清楚血管紧张素原生成的增加在多大程度上导致RAAS活性成比例增加，考虑到血管紧张素原的复杂激素调节［5-7,27］。 值得注意的是，尽管性激素已知是血管紧张素生成的外部介质，但关于性在RAAS上调中的作用仍有矛盾的发现［28-31］。动物研究表明de《AngI）-血管紧张素在血管生成、肥胖和肝脏脂肪变性中的作用［5,7］。止匕外，血管紧张素原与Angll的加工无关，与肥胖增加和抗血管生成活性有关［5,7］。在人类人群中，已观察到肥胖、体重变化和血浆血管紧张素水平之间的关联［32-33］。 2组织血管紧张素原在心血管系统中的作用 尽管血浆血管紧张素原主要来源于肝细胞，但已在血管［34-35］、心房和心室［36-38］、肾脏［25］、脂肪组织［34-37］、心脏组织［36-39］、心脏组织中鉴定出血管紧张素原基因mRNA［39］和脑组织［40-41］。组织血管紧张素原mRNA的鉴定导致发现血管紧张素素原的自分泌和旁分泌功能,这些功能可能在HF和动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）相关的慢性心脏重塑中起作用。体内研究表明，心肌和主动脉组织血管紧张素原mRNA持续升高，而在急性损伤缓解或全身血管紧张素转化酶（ACE）抑制期间，循环RAAS成分迅速趋于正常［1,34-38,42-47］。 此外，临床前研究的证据表明存在局部RAAS，组织血管紧张素原的产生支持AngII的局部生成，与全身RAAS不同，并受局部因素的调节［17,25,48-49］。值得注意的是，已发现基于心血管组织的蛋白酶能够独立于肾素和ACE将血管紧张素原切割成血管紧张素肽［34,46-47］。在心肌组织中，研究表明，糜蛋白酶介导的血管紧张素原向AngII(而非ACE)的转化参与了近80%的局部AngII生成并对不良的心脏重塑有重要贡