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第1页/共59页恩联合放射治疗胸部肿瘤第2页/共59页内容提要研究背景恩度联合放射治疗胸部肿瘤恩度在放疗中应用的方法改进第3页/共59页　　一、研究背景 第4页/共59页逃避生长抑制持续的增殖信号血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一避免免疫摧毁细胞能量异常肿瘤细胞的十大基本特征?抵抗细胞死亡无限复制促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变持续血管生成侵袭转移Hanahan D,et al. Cell.?2011 Mar 4;144(5):646-74.第5页/共59页 肿瘤血管生成肿瘤无新生血管时，直径很少超过2 mm-3 mm，其生长处于休眠状态。当肿瘤原发灶或转移灶长大到一定程度，氧及营养供应和代谢产物的排出就出现不足。一旦血管长入肿瘤，供给肿瘤组织营养和氧的方式由周边弥散变为血液灌注，其代谢产物也能被及时彻底清除。肿瘤血管不仅为肿瘤提供营养和氧，运走代谢产物，还决定肿瘤的病理生理、生长、侵袭、转移和对各种治疗的反应。血管生成是肿瘤生长转移和治疗反应中最基本因素第6页/共59页血管生成理论的进展历程最初描述血管生成by Dr John Hunter里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2Terman分离提纯VEGFR251990s1787180019711983 1989Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用11.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677第7页/共59页抗血管生成治疗Judah Folkman教授 “饿死肿瘤疗法” 理论提出者哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任1994 年发现血管抑素 Angiostatin, 1997 年发现内皮抑素 Endostatin第8页/共59页血管正常化理论Jain博士荣获ASCO 2012年度肿瘤科学奖第9页/共59页抗血管生成：重塑肿瘤血管回归正常抗血管生成治疗能重新恢复肿瘤血管生成的平衡，改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压的作用。由于改造了肿瘤微环境，将大大提高抗肿瘤联合治疗的效应.Jain RK .Nature Med,2001,7(9):987-989Jain RK.Taming vessels to treat cancer. Sci Am.?2008 Jan;298(1):56-63.第10页/共59页3.0放射敏感性2.01.0血运好的组织静脉动脉空气纯氧0.05101520100氧分压（kPa）氧效应与氧增强比（OER）Gray LH. British Journal of Radiology, 1953, 26:638 第11页/共59页Jain的理论Jain 提出抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压。第12页/共59页放疗联合抗血管生成治疗的基础?放疗后肿瘤组织的改变 抗血管生成类药物抗肿瘤机理 肿瘤细胞凋亡血管内皮细胞凋亡VEGF等各种细胞因子的表达乏氧与再氧合肿瘤血管再生肿瘤微环境改变抑制血管内皮细胞抑制VEGF等各种细胞因子的表达提高氧分压血管正常化改善肿瘤微环境第13页/共59页抗血管生成治疗能增敏肿瘤血管内皮细胞辐射可诱导肿瘤细胞VEGF的表达，VEGF一方面促进血管内皮细胞增殖，另一方面对辐射造成的损伤有保护作用。因此，抗血管生成既可以抑制内皮细胞增殖又可以削弱内皮细胞的保护机制，从而增强对内皮细胞的杀伤。辐射本身也可以杀伤内皮细胞，两者联合可以发挥协同作用，进一步引起肿瘤血管内皮细胞的凋亡。IInt J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 March 1; 67(3): 870–878.nt J Radiat Oncol,Biol,Phys.2010,76:574-582Lung Cancer. 2011 May;72(2):165-71. 第14页/共59页　抗血管生成是放疗更好的补充。是放疗联合治疗的最佳伙伴之一。第15页/共59页二、