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猪血浆中氟尼辛葡甲胺的测定及其药动学研究 0 氟尼辛葡甲胺盐 非体抗炎药（nid）具有解热、消炎、镇痛等作用。它可以缓解疾病的症状，对疾病的过程和预后起到重要作用。兽医的临床需求非常高，年用量仅为化疗药物。中国现有动物用NSAIDs品种单一、副作用明显, 迫切需要开发引进有更好疗效和较小副作用的新药。氟尼辛葡甲胺 (flunixin meglumine, FM) 系氟胺烟酸 (flunixin) 的葡甲胺 (meglumine) 盐, 二者以1﹕1固定比例即为FM。作为唯一动物专用的NSAIDs, FM被英国兽药典 (2000版) 、美国药典 (2002版) 收录 1 材料和方法 1.1 氟尼辛葡甲胺含量 氟尼辛葡甲胺标准品, Treechem公司提供, 含量为99% (T100281) 。氟尼辛葡甲胺原料药, 南京新兽药开发工程技术中心提供, 纯度98.3%。氟尼辛葡甲胺注射液, 按美国药典处方组成, 自行配制含量为22 mg·ml 1.2 体重40d 14头健康仔猪, 公母兼有, 8周龄左右, 体重36~40 kg, 江苏省农业科学院畜牧所良种厂提供。常规饲养, 自由饮水、采食, 饲喂全价不含药物日粮。临床观察1周后, 表现健康。 1.3 试验设计 1.3.1 试验组和剂量 分为2.2 mg·kg 1.3.2 采血、血浆样品 猪仰卧保定, 前腔静脉采血。给药前采一次空白血液 (0 h) , 记为对照。耳缘静脉注射后, 分于0.083、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8、12、24、36 h采血, 每次采血约2 ml。置于含肝素的离心管中, 混匀, 3 000 r/min离心10min, 分离血浆, -20℃冰箱保存至测定。臀部肌肉注射给药后, 分于0.167、0.33、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8、12、24、36 h采血, 采血量及处理同静脉采血。1.3.3样品制备准确吸取0.2 ml血浆样品于1.5 ml的微量离心管中, 加入0.3 ml乙腈, 于漩涡混合器上混合2 min, 高速离心10 min (12 000 r/min) , 吸取上清液20μl作HPLC分析。 1.4 hplc中的氟尼西泮葡胺 1.4.1 条件1 参照文献方法略有改进 1.4.2 标准曲线和稳定性研究 (1) 氟尼辛葡甲胺标准曲线的制备 1.5 药代动力学参数的计算 采用中国药理学会编3P97程序运行计算。血药浓度-时间数据, 分别按一室、二室、三室模型运用Marquardt法迭代拟合, 通过对模型拟合的评价, 利用F检验法及根据AIC最小的原则选出最佳模型, 计算药代动力学参数, 参数间比较采用整组的t检验。 2 静注氟尼辛葡甲胺的药动学模型 经HPLC测定, 以峰面积 (A) 对药物浓度 (C) 回归, 得回归方程A=3622.8C-473.31, R 健康猪单次高剂量和低剂量静注、肌注氟尼辛葡甲胺后, 不同时间点对应的血药浓度实测值见表1、表2。静注给药的药物动力学最佳数学模型为无吸收开放二室模型, 血药浓度与时间的关系可以用下列方程式表示:C=Ae 健康猪单次高剂量和低剂量静注、肌注氟尼辛葡甲胺的药动学参数见表3和表4。单次肌注给药, 高剂量和低剂量氟尼辛葡甲胺的生物利用度分为73.45%、76.11%。 3 讨论 3.1 fm的吸收利用、生物利用度 本试验结果显示:健康猪高、低剂量肌注FM后, 0.3 h左右血药浓度均达峰值, 表明其吸收较快, 生物利用度分别为73.45%、76.11%, 显示猪肌注给药, FM被机体吸收利用的程度较高。已报道, 马单次内服FM, 其平均生物利用度达到80%, 达峰时间为30 min 3.2 fm组织分布 本试验按2.2 mg·kg 有关FM在动物血浆中与蛋白结合程度、FM组织分布范围、具体的代谢途径等尚未确切报道。Miyazaki等证明, 兔按2.2 mg·kg 3.3 当与其他药物混合时，药物动力学参数的变化 Cheng等发现, 羊炎症渗出液中FM消除慢, 在炎症组织中FM浓度下降比其血药浓度慢, 表明其作用时间长 3.4 环氧酶抑制剂m FM性质稳定, 上市剂型有注射剂、颗粒剂和糊剂等, 可肌注、静注、内服等给药。研究表明, FM是有效的环氧酶抑制剂, 减少动物体内前列腺素的合成, 进而具有明显的解热、镇痛、抗炎与抗风湿作用。其镇痛作用与常规剂量吗啡相似, 但无耐受性及依赖性;抗炎作用是保泰松的4倍、酮布芬的2倍。作为动物专用的解热镇痛消炎药, 国外已广泛用于防治马、犬、猫等动物临床疾病, 临床疗效确切 4 fm在猪病临床应用的初步设计 FM镇痛、抗炎、退热作用强, 给药方式多样, 兽医临床应用广泛, 用于猪, 治疗腹泻、发热、呼吸系统疾病、内毒素诱发疾病, 缓解肌