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组织工程骨的血管化促进还是抑制血管化 0 骨组织工程技术的优点 近年来，骨组织工程的繁荣为骨缺损的治疗带来了新的选择。利用骨组织工程培养的人工骨不仅可以修复大面积骨缺损, 而且可以按需塑形并大量制备, 是一种理想的骨修复材料。骨移植材料根据来源大致可分为自体骨、同种异体骨、异种骨和人工骨替代材料。经典意义上的组织工程骨由种子细胞、骨生长因子和支架材料构成, 在一定程度上可通过骨引导和骨诱导方式共同完成骨的修复与重建。 采用骨组织工程技术修复骨缺损与其他骨移植相比有以下优点: (1) 需要的供体组织少 (细胞可在体外培养、增殖) , 供给来源不受限制, 供体损伤小。 (2) 无抗原性或抗原性甚微。 (3) 可根据修复缺损的需要将植入物制成精确的三维形状。 (4) 可利用仿生设计技术, 设计出与天然骨相似的组织工程化人工骨, 为长管状骨的大段或较大范围骨缺损的修复提供新的途径。 (5) 组织工程骨具有生命力, 是一种活骨移植, 可缩短骨缺损的修复时间并使骨缺损修复的质量提高。 在具有上述优势的同时, 组织工程骨也面临迅速血管化的关键问题。体外培养构建的组织工程骨复合物植入体内后, 脱离了体外培养时通过更换培养基获得营养、维持代谢, 转而由血液-细胞间液完成细胞的营养供应。小块复合物可通过周围组织血管长入, 使其与周围组织建立血液循环并获得营养, 但这种供养范围仍很有限, 研究显示, 种子细胞的存活范围仅在血供弥散的150-200μm内 对血供问题重要性的认识催生了组织工程骨构建过程中的一系列促进血管化的方法, 本文略对这方面的一些策略进行综述。 1 数据和方法 1.1 组织工程骨血管化策略的检索 由第一作者检索Pub Med数据库 (/Pub Med) 及万方数据库 () 1974至2008年有关组织工程骨血管化策略的文献, 检索词为“组织工程骨, 血管化, 骨缺损, 血供”。 1.2 标准物质的包含 (1) 有关组织工程骨构建过程中促进血管化方法的文献。 (2) 根据时效性相同内容优先选择近期文献。 1.3 排除标准 1.4 数据提取 阅读文献标题和摘要进行初筛, 排除与本文研究目的无关及内容重复的研究, 共保留61篇文献归纳总结。 1.5 工程骨构建过程中血管化的研究背景 符合纳入标准的61篇文献中, 文献[1-3]探讨了组织工程骨构建过程中血管化的研究背景, 文献[4-43]探讨了组织工程骨构建过程中促进血管化的体外方案, 文献[44-61]探讨了组织工程骨构建过程中促进血管化的体外方案。 2 结果 2.1 外部方案 2.1.1 直接机制:细胞内皮细胞和工 血管内皮细胞做为单层内皮细胞为血管提供了抗凝界面, 在止血、控制血管张力、炎症和抑制平滑肌细胞增生中发挥着重要作用。1978年, Herring等 研究表明, 成骨细胞和内皮细胞间的作用由间接和直接两种机制共同完成。间接机制指两者间通过相互分泌的生长因子进行调控。直接机制指两者通过直接接触完成彼此间的调控。Wang等 虽然内皮细胞和成骨细胞联合种植的成功为完成组织工程骨体外成骨和血供的双重构建创造了条件, 但在应用中亦发现有缺点。概括目前存在的困难有: (1) 血管内皮细胞来源困难, 操作复杂。 (2) 细胞接种密度不易调节。在支架材料有限的空间内培养两种细胞, 且要保证足够的有利于增殖的细胞数量, 细胞贴附率势必受到影响。 (3) 如果是大块支架材料, 养分无法深入材料内部以提供两种细胞所需的充足供应。 (4) 体外扩增能力有限。 (5) 异体细胞来源的血管内皮细胞存在免疫原性而较难应用 由于内皮细胞的体外培养条件很高, 在缺乏生长因子和细胞外基质的情况下很难生存且极易老化, 对载体支架的黏附力也很弱, 故研究者将更多的目光投向内皮祖细胞及其向内皮细胞定向分化上 2.1.2 碱性成纤维细胞生长因子缓冲剂 血管化是多种生物因子参与的复杂病理生理过程, 其程度取决于正性和负性调控因子的平衡状态。目前已知的促血管化生长因子可分为以下几类 血管内皮生长因子:血管内皮生长因子可由多种细胞分泌, 如内皮细胞、平滑肌细胞及一些间质和基质细胞。Ferrara等 将血管内皮生长因子导入组织工程骨的各种方法虽然在一定程度上能促进血管生成、增加材料的内部血运, 但也存在一些缺点 碱性成纤维细胞生长因子:碱性成纤维细胞生长因子由中胚层来源的细胞和内皮细胞分泌。1974年Gospodarowicz等 由于碱性成纤维细胞生长因子属生物活性蛋白, 单纯的碱性成纤维细胞生长因子在体内扩散快、对热和酸敏感、易被蛋白酶分解、半衰期短, 因而不能在有效的时间内作用于更多的靶细胞, 其生物学效能难以得到充分地发挥。因此, 学者们开始研究碱性成纤维细胞生长因子缓释载体。Perets等 生长因子的联合应用:虽