1-2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐的合成.docxVIP

1-2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐的合成 1 环合反应合成哌嗪及溶液 苯丙基磺酸具有不同程度的5-ht受体阻滞剂活性。 笔者参考相似物质合成有关研究文献 国内尚未有β, βapos;-二氯代二乙基胺盐酸盐通过环合反应制备1- (2, 3-二氯苯基) 哌嗪以及在水溶液中进行环合反应的报道。此路线反应简便易行, 产物纯度高。其中环合反应在水中进行, 简化了后处理操作, 大幅度减少污染性废液量, 也不需要使用催化剂, 降低了成本。 2 实验部分 2.1 超声核磁仪检测 仪器:X-4数字显示显微熔点测定仪 (巩义市予华仪器有限责任公司) 、TENSOR27原位红外仪 (德国Bruker) 、300 MHz超导核磁仪 (瑞士Broker) 。 试剂:二乙醇胺 (AR, 上海凌峰化学试剂有限公司) 、三氯甲烷、无水乙醇 (AR, 国药集团化学试剂有限公司) ;氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠 (AR, 国药集团化学试剂有限公司) ;2, 3-二氯苯胺 (99%, 美国ACROS公司) ;氯化亚砜 (工业级, 含量大于95%) 。 2.2 合成方法 2.2.1 微白略的合成 将52.3 g (0.44 mol) 氯化亚砜溶于10 m L氯仿, 置于装有回流冷凝管和冰水浴的四口烧瓶中, 机械搅拌, 用水吸收尾气。缓慢滴加二乙醇胺21.5 g (0.2 mol) 与15 m L氯仿的混合液, 滴加过程中控制反应液温度不超过30℃, 滴加时间约3 h。滴加完毕后, 撤去冰水浴, 室温反应1 h, 然后缓慢升温, 待固体完全溶解后升温至50℃, 继续反应0.5 h, 停止加热, 冷却至室温, 抽滤, 得到微白略黄绿色固体, 用无水乙醇重结晶, 得到白色针状晶体27.7 g, 收率78%, 熔点214~216℃。回收氯仿, 经处理后套用。 2.2.2 ,3-二氯苯胺法 将β, βapos;-二氯代二乙基胺盐酸盐 (12.7 g, 0.07mol) 溶于55 m L水中, 置于装有回流冷凝管的四口烧瓶中, 机械搅拌, 加热至回流, 滴加11.3 g (0.07mol) 2, 3-二氯苯胺, 每30 min检测p H值一次, 滴加50%氢氧化钾水溶液, 使反应体系p H值保持为6, 最终p H值不再减小, 停止加热, 静置冷却至室温, 过滤, 滤饼用无水乙醇洗涤两次, 烘干, 得到白色晶体7.2 g, 收率38.7%。产物不溶于水, 也不溶于乙醇、氯仿、苯等有机溶剂, 易溶于N, N-二甲基甲酰胺。在烧瓶中加入氯仿、氢氧化钾水溶液、1- (2, 3-二氯苯基) 哌嗪盐酸盐, 搅拌5 h, 分出有机相, 用水洗涤3次, 加入无水硫酸钠除水, 过滤, 减压蒸除溶剂即可得到黄色粘稠液体1- (2, 3-二氯苯基) 哌嗪盐酸盐。 2.3 产品分析 2.3.1 红外光谱分析 IR (KBr压片) 图谱解析, 根据波谱解析文献 2.3.2 磁共振分析 H NMR (CDCl 3 结果与讨论 3.1 氯代反应的影响因素 3.1.1 反应物的选择 醇的卤代反应常用的方法有:1) 醇与卤化磷反应;2) 醇与氢卤酸反应;3) 醇与氯化亚砜反应。方法1) 后处理比较麻烦, 方法2) 必须使用高浓度强酸来促使反应发生并需要加入脱水剂, 两个方法的收率均较低;方法3) 副产品均为气体, 较易离开反应体系, 有利于反应向产物方向进行, 氯化亚砜廉价易得, 反应速度快、易操作、收率高、副反应少。因此选择氯化亚砜作为氯代试剂来合成β, βapos;-二氯代二乙基胺盐酸盐。 醇与氯化亚砜的反应, 首先生成氯代亚硫酸酯, 再分解生成紧密离子对, Cl 3.1.2 氯代反应体系 冰水浴条件下将二乙醇胺缓慢滴入氯化亚砜中, 始终保持氯化亚砜过量, 有利于二乙醇胺发生二氯代反应, 且放热相对缓慢, 体系粘度较低。不同滴加时间条件下的收率如下。 实验表明, 滴加时间为3 h收率较高。滴加时间较短时反应较剧烈, 容易产生大团不溶物包裹反应物并妨碍搅拌;滴加时间超过3 h, 收率有所降低, 原因可能是氯化亚砜长时间挥发减少导致。 3.1.3 氯代二乙基胺盐酸盐的收率 一种反应物过量会增大另一种反应物的转化率, 从而提高收率。其它条件相同, 仅二乙醇胺与氯化亚砜物质的量比不同对β, βapos;-二氯代二乙基胺盐酸盐的收率影响如下。 由上可以看出, n (二乙醇胺) ∶n (氯化亚砜) =1∶2时收率为67.5%, 随着氯化亚砜的增多, 收率提高, n (二乙醇胺) ∶n (氯化亚砜) =1∶2.3时收率较高为78.9%, 氯化亚砜继续增加收率下降。剩余过多氯化亚砜需要延长加热时间才能除去, 产生大量污染性气体, 并且加热时间过长易导致β, βapos;-二氯代二乙基胺盐酸盐氧化变红棕色。 3.2 环合