4-羟基-3-甲氧基苯乙腈的合成及表征.docxVIP

4-羟基-3-甲氧基苯乙腈的合成及表征 化合物的合成 4-羟基-3-羟基苯乙腈是一个重要的医学综合体。它可以用作具有药理活性的合成结构单元。例如，它可以合成肿瘤药物，并发挥戈维宁的作用。 文献报道的4-羟基-3-甲氧基苯乙腈的合成主要有以下几种方法。 (1) 甲基甲酰胺dmf的合成 该路线由于羟甲基的反应活性较低, 因此需要在高沸点的溶剂中, 如二甲基甲酰胺 (DMF) , 反应20 h以上, 以60%的收率得到目标产物。该路线反应温度高, 溶剂回收难度大, 收率也较低。 (2) 以4-乙酰氧基-3-甲氧基氯苄为原料的5-羟基苯基 该路线由于氯甲基的反应活性较高, 因此反应条件缓和, 收率也较高 (86%) , 但是原料4-羟基-3-甲氧基氯苄不易得到, 文献 考虑到这些问题, 作者尝试以愈创木酚为原料, 用乙酰基将活泼的酚羟基保护, 然后再进行氯甲基化反应, 得到4-乙酰氧基-3-甲氧基氯苄, 后经氰化、水解得到目标产物。但是在氯甲基化反应过程中发现产物非常复杂, 即使通过多种手段精制得到4-羟基-3-甲氧基苯乙腈, 收率也非常低, 工艺实现工业化的意义不大。分析原因应该是由于酚羟基经过乙酰基的保护, 使苯环的定位效应发生变化, 多个位置都能进行氯甲基化反应, 致使反应体系复杂, 副反应多, 收率低。 (3) 化合物的合成 该方法反应简单, 收率高, 但是化合物A不稳定, 极易被氧化, 制备困难, 并且有可能用到剧毒的氰氢酸, 也不宜采用。 作者在文献报道和实验尝试的基础上, 设计了如图1所示的合成路线:以廉价易得的香兰素 (2) 为起始原料, 用乙酰基将酚羟基保护得到3-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛 (3) , 将醛基还原得到3-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醇 (4) , 氯化得到3-甲氧基-4-乙酰氧基氯苄 (5) , 然后和氰化钠作用得到4-乙酰氧基-3-甲氧基苯乙氰, 最后水解得到目标产物4-羟基-3-甲氧基苯乙腈 (1) 。 1 实验部分 1.1 熔点仪测定 熔点由Electrothermal IA9200型熔点仪测定, 温度计未经校正;含量由Aglient1200高效液相色谱仪测定, extend C 1.2 1.2.1 c-双-双-3-氯甲基-5-甲基醋酸酐的合成 三口烧瓶中加入香兰素 (2) (30.4 g, 0.2 mol) 、NaOH溶液 (27.7 g, 30%) 和二氯甲烷 (50 ml) , 水浴冷却下滴加22.7 g醋酸酐, 滴加完毕, 室温下继续搅拌反应3 h。反应完毕, 静置分层, 水相用二氯甲烷 (30 ml) 萃取, 合并有机层, 水洗、干燥、浓缩, 得到3-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛38.4 g, 淡黄色液体, 收率99%, 含量 (HPLC) 98.7%。 1.2.2 gra现行raneni法 三口烧瓶中加入200 ml无水乙醇和化合物3 (48.5 g, 0.25 mol) , 加入10 g Raney Ni, 反应体系用氢气置换3次, 室温搅拌, 反应至不吸收氢气为止, 约需要8 h。反应完毕, 抽滤回收Raney Ni, 用少量乙醇冲洗后重复使用。滤液浓缩, 得到3-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醇48.0g, 淡黄色液体, 收率96.8%, 含量 (HPLC) 98.3%。 1.2.3 -氯化亚的反应 在三口烧瓶中投入苯 (100 ml) 和催化量的DMF, 再加入3-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醇 (4) (49.0 g, 0.25 mol) , 搅拌溶解, 用冰盐浴冷却至-5℃, 缓慢滴加氯化亚砜 (40.5 g, 0.30 mol) , 控制滴加速度, 保持温度低于0℃。滴加完毕, 室温反应2 h。反应完毕, 慢慢倒入80 ml冰水中, 搅拌10 min, 静置分层, 有机层水洗、干燥、浓缩, 得3-甲氧基-4-乙酰氧基氯苄 (5) 43.6g, 褐色黏稠液体, 纯度96%, 收率78%。 1.2.4 基-4-乙酰氧基氯苄和四丁基溴化胺的合成 三口烧瓶中加入水 (100 ml) 和氰化钠 (19.6 g, 0.4 mol) , 搅拌溶解, 投入苯 (80 ml) 、3-甲氧基-4-乙酰氧基氯苄 (5) (89.4 g, 0.4 mol) 和四丁基溴化胺 (1 g) , 升温, 回流反应9 h。反应完毕, 反应液冷却至室温, 静置分层, 水相用苯萃取, 合并有机相, 干燥、浓缩, 得粗品4-羟基-3-甲氧基苯乙腈57.8 g, 为褐色固体。粗品用95%乙醇重结晶得淡黄色固体52.8 g, 纯度98.7%, 收率78.5%。熔点:56～57.5℃ (文献值56～57℃ 2 结果与讨论 2.13 还原方法对醛基苯甲醛还原效果的影响 醛基还原成羟甲基有许多方法, 考虑到分子结构上既有醛基又有