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相转移催化合成富马酸依美蒂斯1 氨基乙酰氯苯并硫酸盐（氨基乙酰氯苯并硫酸盐）被称为氨基丙烯酸苯并硫酸盐。属于抗组胺抗剂。与同类药物相比，具有愈合性强、选择性高、见效快、副作用少等优点。用于治疗性鼻炎和慢性皮疹。药物类型为口服胶囊。由日本Kanebo-Kowa公司联合开发, 于1993年8月在日本首先上市。1997年12月暂时缓解过敏性结膜炎的体征和症状可适用3岁以上儿童剂型的滴眼液又获美国食品药物管理局 (FDA) 批准在美国上市, 2000年底, 瑞士的Salcu-Pharma制药公司从Kanebo公司 (已与Oraganon公司合并) 得到其口服制剂在西欧、拉丁美洲、土耳其、以色列、埃及和伊拉克的销售权。在韩国、西班牙、瑞典和英国也已上市。本品在我国已进口, 因此开发具有我国自主知识产权、符合我国国情的富马酸依美斯汀的合成路线以实现原料药的工业化有重要意义。 文献报道的合成路线主要有3条:1) 2-氯苯并咪唑 (3) 在Na H作用下与2-溴乙醚缩合, 再与N-甲基高哌嗪缩合, 乙氧基乙基化反应收率低, 成本高, 且Na H不稳定, 对实验条件要求苛刻;2) 先使2-氯-1- (2-乙氧基乙基) 苯并咪唑 (4) 与高哌嗪缩合, 再与CH3X反应引入甲基, 但因空间位阻大, 反应杂质多, 难以纯化;3) 本文采用以邻苯二胺为起始原料, 经5步反应的合成路线(Scheme 1) 。为提高2个关键中间体4和依美斯汀 (5) 的合成收率, 降低对工艺条件的要求, 本文采用加入相转移催化剂的方法, 使反应无需在无水条件下进行, 且明显提高了反应收率, 其质量达到欧盟标准。 1 实验部分 1.1 仪器与分析方法 WRS-1B型数字熔点仪 (上海精贤光电科技有限公司) , 温度未校正;Bruker Vector 22型红外光谱仪 (德国Bruker公司) , KBr压片;Bruker AV-400型核磁共振仪 (德国Bruker公司) ;HP598913型质谱仪 (美国惠普公司) ;Carlo Erba 1106型元素分析仪 (意大利Carlo-Erba公司) ;Perkin Elmer Delta TGA-7型差热分析仪 (美国Perkin Elmer公司) ;Rigaku D/MAX-3D型X射线衍射仪 (日本理学公司) 。 2-溴乙醚按文献方法自制, 其它试剂均为分析纯或化学纯, 乙醇、DMF和乙酸乙酯为工业品。 1.2 合成根和靶剂 1.2.1 浓盐酸配合水溶液 在装有搅拌器、温度计的1000 m L三口烧瓶中, 加入邻苯二胺100.0 g (0.926 mol) 及尿素55.6 g (0.926 mol) , 缓慢升温至150℃, 保温反应2 h。降温, 加入质量分数5%氢氧化钠水溶液, 搅拌, 用浓盐酸调p H值为7~8。过滤, 滤饼用乙醇洗, 得类白色固体苯并咪唑酮 (2) 110.5 g, 收率89.1%, mp 306~308℃ (文献值:mp 308℃) 。 1.2.2 氯氧磷的制备 在2000 m L的封管中加入110.5 g (0.825 mol) 化合物2、550 m L三氯氧磷和4 m L盐酸, 封闭后, 升温至160~170℃, 保温反应3 h。冷却至室温, 倒入冰水中, 用氨水调p H=7。过滤, 干燥, 得白色固体2-氯苯并咪唑 (3) 108.8 g, 收率86.8%。 1.2.3 n-fmf-4-二通插装式氨基溴化铵的合成 在装有机械搅拌器的2000 m L三口烧瓶中, 加入240.0 g (1.57 mol) 化合物3、260.0 g (2.40 mol) 2-溴乙醚、720 m L DMF、324.0 g K2CO3和10.0 g四丁基溴化铵 (TBAB) 搅拌升温至60~70℃, 保温反应12 h以上, 硅胶板TLC跟踪反应结束 (展开剂:V (石油醚) ∶V (乙酸乙酯) =3∶1) 。加水, 用1000 m L乙酸乙酯提取3次。合并有机相, 水洗, 加无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压蒸干溶剂, 得淡黄色油状物2-氯-1- (2-乙氧基乙基) 苯并咪唑 (4) 240.0 g, 收率67.9%。 1.2.4 氨基溴化铵tbab的合成 在装有机械搅拌器、温度计的2000 m L三口烧瓶中, 加入240.0 g (1.07 mol) 化合物4、130.0 g (1.14 mol) N-甲基高哌嗪、720 m L DMF、300.0 g K2CO3和10.0 g四丁基溴化铵 (TBAB) , 回流反应12 h, 硅胶板TLC跟踪反应结束 (展开剂:V (石油醚) ∶V (乙酸乙酯) =3∶1) 。冷却至40℃, 用质量分数5%氢氧化钠水溶液调p H值在10以上, 用乙酸乙酯1000 m L提取3