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出生缺陷的研究进展 出生缺陷是指出生前存在的结构、功能或代谢异常，包括解剖结构异常、功能异常、生长发育障碍和代谢异常。体表的结构异常在出生就可以发现, 凭临床观察即可确诊, 代谢异常的出生缺陷比较隐匿, 需要一些特定的实验室检查才能确定诊断。最常见的出生缺陷种类包括神经管畸形、唇腭裂、先天性心脏病、多指畸形、耳部畸形等, 由于人们肉眼看到的大多数是解剖结构方面的畸形, 因此出生缺陷又称为先天畸形 (congenital malformation) 。轻微的出生缺陷会伴患者度过一生, 例如耳部畸形、多指 (趾) 畸形等, 而严重的出生缺陷则会导致胎儿流产或新生儿死亡, 例如神经管畸形等。 据March of Dimes基金会估计, 2001年全世界将近有790万出生缺陷患儿, 约占出生人口的6%, 其中包括先天性心脏病104万、神经管畸形32万、唐氏综合征21万、溶血性贫血31万、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症17万。在这790万的出生缺陷患儿中, 有330万将会在5岁前因为出生缺陷死掉。 出生缺陷的致病因素非常多, 也很复杂, 到目前为止, 大约还有50%的出生缺陷不能归因于某单一原因。根据目前研究, 出生缺陷影响因素可以分成4大类, 由单基因遗传性出生缺陷, 例如血友病、软骨发育不全、囊性纤维化等;染色体数目异常型出生缺陷, 例如唐氏综合征;环境致畸因素引起的出生缺陷缺陷, 例如海豹短肢畸形、酒精综合征;基因环境交互型出生缺陷, 包括唇腭裂、先天性心脏病、神经管畸形。 1. 非洲沿海地区的新生儿多因子出生缺陷 单基因缺陷, 是指由于常染色体或性染色体上携带有等位基因, 可以从上代传至下一代, 分为常色体显性遗传、常染色体隐性遗传、性染色体显性遗传和性染色体隐性遗传。人群中较常见的单基因遗传性疾病包括溶血性贫血和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症。溶血性贫血包括镰刀细胞性贫血和地中海性贫血, 主要起源于热带非洲、亚洲和地中海地区, 并随着人口的迁移传播到其他地区。非洲南部黑人中眼皮肤白化病也属于隐性遗传病, 会引起患者眼睛、皮肤、头发的色素缺乏。性染色体相关的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症是人类酶缺乏疾病中常见的遗传病。另外, Rh阴性的妇女与Rh阳性的男子产下的胎儿, 若胎儿血型是Rh阳性, 则胎儿体内的红细胞在母亲血循环中遭到破坏而导致严重的贫血, 而决定Rh血型的基因位于人类1号常染色体上。还有研究表明发生率比较高的多或缺指 (趾) 、马凡综合征等都属于常染色体显性遗传。比较常见的染色体数目异常导致出生缺陷为21-三体综合征, 又称唐氏综合征, 影响患者的外貌、生长发育等功能, 另外还13-三体综合征和18-三体综合征。 多基因遗传的出生缺陷, 即由多种基因突变导致的胎儿发育异常, 往往机制非常复杂。大多数出生缺陷都是由多因素引起的, 包括系统、器官或四肢的畸形。最重要的多因子出生缺陷主要包括先天性心脏病、神经管缺损以及唇裂或/和腭裂。同时, 这些多基因遗传与环境因素存在一定的联合作用。 2. 抗睾丸药物的安全性 由于胎盘特殊的生理构造, 大部分药物可以通过不同形式进入胎儿体内, 从而对胎儿的生长发育产生影响。上世纪60年代欧洲的“反应停”事件, 造成了30多个国家和地区短肢畸形出生缺陷的发生, 就是服用药物造成出生缺陷最典型的例子, 也是第一个被明确定义为人类致畸原的药物。目前已公认的致畸药物还包括乙烯雌酚、苯妥英钠、四环素、氨基喋呤、糖皮质激素、过量维生A和维生素D等等, 乙烯雌酚会引起隐睾症, 附睾囊肿和精子生成减少, 苯妥英钠会导致耳部畸形、指 (趾) 发育不良、小脑畸形、智力低下, 而四环素类会导致牙釉质破坏, 牙成黄色等。 另外还有研究表明, 服用抗叶酸药物如抗癫痫药、抗惊厥药、抗肿瘤药, 与神经管缺陷存在一定的关联, 其机制可能是抗叶酸药引起孕妇体内叶酸水平下降, 而叶酸是DNA甲基化和DNA合成的重要来源, 叶酸的不足容易引发神经管畸形的发生。作为高血压的治疗药物ACE-I (血管紧张素转化酶抑制剂I) , 最近有研究表明, 怀孕最初3个月服用此类药物会引起出生缺陷率的升高, 总体RR值为2.71 (95% CI:1.72-4.27) , 对于血管系统畸形和中枢神经系统畸形, 其RR分别为3.72 (95% CI:1.89-7.30) 、4.39 (95% CI:1.37-14.02) , 说明在怀孕早期服用ACE-I同样是不安全的。在另一项对HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀、洛伐他汀的研究中, 未显示孕期服用这两种药物会提高出生缺陷率, 可能是由于研究例数太少所引起, 但是只有在收益完全大于风险的情况下, 才可以建议孕妇在怀孕期间服用药物。 3. 孕产妇感染风材料 微生物因素主要包括病毒、细菌、寄生虫等微生物