小白菊内酯及其衍生物抗肿瘤作用机制研究进展.docxVIP

? ? 小白菊内酯及其衍生物抗肿瘤作用机制研究进展 ? ? 史胜利，徐会敏，马利刚，郑晓珂，安娜，王蕾（.河南中医药大学 药学院，郑州 450046；2.河南中医药大学 基础医学院，郑州 450046） 小白菊内酯（Parthenolide）是从菊科植物野甘菊（Dendranthema lavandulifolium）、艾菊（Tanacetum vulgareL.）、木兰科植物观光木[Michelia odora（Chun）Nooteboom B.L.Chen]中提取分离出来的一种倍半萜烯内酯，其分子式为C15H20O3，相对分子量为248.3[1]。目前，已发现小白菊内酯在不同肿瘤中通过多种作用机制发挥抗肿瘤作用，其中包括诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖、抑制肿瘤血管生成和逆转肿瘤细胞耐药性等[2]。小白菊内酯对肿瘤细胞的抑制作用呈剂量依赖，随剂量增大，抑制作用加强，但对正常细胞没有毒性或只有低毒性[3]。因此，小白菊内酯有望成为一种新的抗肿瘤药物。近年来，对小白菊内酯的研究越来越多，本文尝试对近几年小白菊内酯及其衍生物（结构见图1）在抗白血病、胶质瘤、肺癌等肿瘤的研究进展进行一次比较全面的综述，为小白菊内酯治疗上述肿瘤提供参考。 图1 小白菊内酯及其衍生物的分子结构图Fig 1 Molecular structures of parthenolide and its derivatives 1 白血病 白血病是大量尚未完全发育的白细胞在骨髓中异常堆积而成的一种癌症，属于我国十大高发的恶性肿瘤之一[4]，其中急性淋巴细胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）主要见于儿童[5]，而急性髓性白血病（acute myeloid leukaemia，AML）则在成人中最常见[6]。小白菊内酯对淋巴白血病干细胞（LSC）不同细胞亚群的药效不同，其药效高低主要取决于核转录因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的表达水平。相较于CD34＋、CD38＋、CD19＋等对小白菊内酯敏感的白血病干细胞，对小白菊内酯不敏感的脐带血造血干细胞可表达更高水平的NFκB p65[7]。对于AML 的U937 细胞，小白菊内酯可以降低骨桥蛋白（osteopontin，OPN）的表达水平，并下调Rel BmRNA 的表达，使AKT1、mTOR、同源性磷酸酶-张力蛋白（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10，PTEN）以 及β-catenin的编码基因CTNNB1等的mRNA 表达均下降。OPN 蛋白水平下降，可增加肿瘤细胞对小白菊内酯的敏感性。Rel B 蛋白是NF-κB 的一个亚基，小白菊内酯可通过抑制NF-κB 信号通路，影响Wnt/β-catenin、PI3K/AKT/mTOR 等信号通路，抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡[8-9]。与U937 细胞不同，在AML 的KG1a 细胞中小白菊内酯可下调AKT1、mTOR、PTEN和β-catenin等基因的mRNA 的表达，但促进OPN 蛋白表达，增强CD34＋/CD123＋白血病干细胞对小白菊内酯的耐药性[10]。骨髓基质细胞（bone marrow stromal cells，BMSCs）是造血微环境中的主要成分，分泌的各种物质可介导其对白血病细胞的黏附，增强白血病细胞的增殖与抗凋亡能力，是引起白血病化疗耐药及复发的重要原因。小白菊内酯可通过降低血管细胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表达，抑制BMSCs 对Jurkat 肿瘤细胞的黏附作用，减弱骨髓微环境对白血病细胞的保护作用，使其对化疗更敏感[11]。此外，基质细胞衍生因子1蛋白（stromal cell-derived factor 1，SDF-1）是由CXCL12基因编码的一类骨髓造血微环境的趋化因子，其配体CXCR4 是一类G 蛋白偶联受体，主要在造血干细胞表面表达。SDF-1 及其受体CXCR4 是调节造血微环境的重要通路，可促进血液肿瘤细胞的迁移和浸润。小白菊内酯可剂量依赖性地降低CXCL12、CXCR4的mRNA 含量，降低CXCR4 蛋白表达[12]，从而抑制白血病细胞的迁移与浸润。小白菊内酯还可剂量依赖性地降低c-myc、Bcl-2、cyclinA1、cyclinE等mRNA 含量，抑制细胞增殖与细胞周期基因的表达。因此，小白菊内酯能够抑制白血病干细胞增殖并使细胞周期停滞于G2/M 期[13]。 为了提高小白菊内酯的水溶性和药效，常对小白菊内酯进行化学修饰得到相关衍生物（见图1）。小白菊内酯衍生物1 和2 处理人骨髓白血病MOLM-1