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双环醇片治疗病毒性肝炎的研究进展 发病率很高。这是人们健康中常见的疾病之一。据统计, 目前全世界有3.5亿的慢性HBV感染者, 我国感染者约1.2亿, 国内慢性丙型肝炎的感染率也有约3.2%。因此, 临床迫切需要安全、有效的治疗药物。 双环醇片 (英文名Bicyclol, 商品名百赛诺) 是我国第一个具有国际自主知识产权的创新药物, 由中国医学科学院药物研究所刘耕陶院士和张纯贞教授带领的科研小组历经15年艰辛研制成功, 已在美国、欧盟、日本、韩国以及我国台湾地区等16个国家和地区获得药品发明专利。 临床前研究显示, 双环醇通过清除自由基保护肝细胞膜, 使肝细胞核DNA免受损伤及减少细胞凋亡的发生从而起到保肝作用。另外, 双环醇尚能够诱导HepG2细胞的凋亡, 抑制HepG2.2.15细胞株分泌HBsAg、HBeAg和复制HBV DNA。自1996年至1999年, 双环醇片完成了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验, 结果显示:该药服用方便, 安全性好, 对慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎均有很好的改善症状和降低血清氨基转移酶的效果, 同时, 还在部分病例中显示了一定的抗病毒作用。2001年9月, 双环醇片获得国家药品监督管理局的批准上市, 并依据法规开始进行Ⅳ期临床试验。2004年4月经国家食品药品监督管理局批准正式生产。 慢性东北部和慢性丙型肝炎,将其纳入质量组和安全性分析 全国共68家医院参与了这项大型多中心、开放性的Ⅳ期临床试验, 目的在于通过扩大使用人群进一步评估双环醇片治疗慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的安全性和有效性。试验选择2200例成年 (18～65岁) 和青少年 (12～17岁) 慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者每日口服双环醇片75mg (每次25mg, 每日三次) 进行治疗, 连续用药观察24周并在停药后12周回访。 参加本研究的受试者中, 2164例 (慢性乙型肝炎/慢性丙型肝炎:2064/100) 纳入ITT数据集, 1954例 (慢性乙型肝炎/慢性丙型肝炎:1863/91) 纳入PP数据集, 2180例 (慢性乙型肝炎/慢性丙型肝炎:2080/100) 纳入安全性分析数据集。有10.9%的受试者 (慢性乙型肝炎/慢性丙型肝炎:230/9) 因各种原因中途退出研究或资料缺失。 1. 无1例不良事件与药物的关系 本试验的结果显示出双环醇片具有良好的安全性, 在研究全过程中未发生1例严重不良事件, 在纳入安全性分析数据集的2180例受试者中, 共报告非严重不良事件237例, 发生率为10.9% (其中慢性乙型肝炎为10.7%, 慢性丙型肝炎为14.0%) 。经研究者判断, 无1例不良事件与研究用药肯定有关, 与药物很可能有关或可能有关的不良事件仅30例, 发生率为1.4% (慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎分别为1.4%和1.0%) , 其中出现较多的除此前Ⅲ期临床试验所报告的头晕 (6例) 、皮疹 (5例) 外, 还有腹胀、睡眠障碍等不良事件, 所发生的种类和频率虽略有增加, 但均为轻度或中度, 未经停药、短暂停药或短期对症治疗后基本得到缓解。 除研究者报告的不良事件外, 本试验中共出现具有临床意义的实验室检查异常345例 (慢性乙型肝炎331例, 慢性丙型肝炎14例) , 按照试验方案中关于实验室检查毒性分级的定义, 未出现1例4级毒性, 列入1～3级毒性分级范围计201例 (慢性乙型肝炎198例, 慢性丙型肝炎3例) , 其中仅有2例慢性乙型肝炎患者的血小板异常定义为3级毒性, 研究者未判断为不良事件。 2. 双环醇片的有效性 本试验以ALT作为主要评估指标, 而将AST、病毒学和血清学指标作为次要评估指标。 (1) alt的复常率 在纳入ITT统计的2064例慢性乙型肝炎患者中, 治疗12周末和24周末ALT的复常率分别为44.9%和60.4%, 停药12周后ALT持续复常率为71.9%, 略高于此前Ⅲ期临床试验中的治疗24周末ALT复常率53.5%和持续复常率70%的结果。其中, 成年组 (1914例) 治疗12周和24周末的ALT复常率分别为44.3%和59.6%, 停药12周后ALT的持续复常率为71.4%;青少年组 (150例) 治疗12周和24周末的ALT复常率分别为52.7%和70.0%, 停药12周后ALT的持续复常率为76.7%。此外, 在1944例治疗前ALT和AST均1.5×ULN (正常值上限) 的慢性乙型肝炎患者中, 治疗24周末ALT和AST的同时复常率为44.4%, 其中70.9%的患者停药12周后仍持续同时复常。 (2) alt和ast的同时复常情况 在纳入ITT统计的100例慢性丙型肝炎患者中, 治疗12周和24周末的ALT复常率分别为49.0%和54.0%, 停药12周后ALT的持续复常率为64.