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DNA甲基化在肺癌顺铂耐药中的研究进展
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孙瑾喆 陈骏
在21世纪,肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的肿瘤性疾病[1],我国肺癌发病率和死亡率也在逐年攀升[2]。化疗是晚期肺癌的重要治疗手段,顺铂(cisplatin,DDP)则是临床上最活跃的抗癌药物之一,含铂双药化疗是无驱动基因突变患者的主要一线治疗[3,4],但顺铂耐药限制了其临床应用,成为肺癌治疗亟待解决的问题之一。因此了解顺铂耐药的分子机制、寻找预测标记物、开发更有效的药物来逆转顺铂耐药是必要的。随着甲基化检测技术的发展和表观遗传学研究的深入,学者们逐渐认识到DNA甲基化在肿瘤耐药过程中发挥着重要作用。在肺癌中常伴随着DNA异常甲基化,研究者[5,6]发现共有372个基因在顺铂耐药细胞株A549/DDP中表现出高甲基化,这些基因参与了最基本的生命过程,如细胞增殖、凋亡等。因此,本文重点描述DNA甲基化与肺癌DDP耐药的相关机制,综述近年来的研究热点基因,总结既往的研究成果,为进一步研究提供思路和方向。
1 肺癌DDP耐药机制
含铂双药化疗一直是无驱动基因突变的转移性肺癌治疗的基石[4],Schiller等[7]对DDP联合三代化疗药物(如紫杉醇、多西他赛)在转移性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者中进行研究,结果显示反应率为15%-20%,总生存期(overall survival, OS)为7个月-8个月。越来越多的证据表明,化疗的一些抗肿瘤活性可能是通过免疫介导。特别是,化疗被认为能在肿瘤细胞上诱导更多的程序性死亡配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)表达,并增加肿瘤抗原的呈递[8,9],这也是将含铂化疗与免疫治疗相结合的原理。因此,即使在免疫和靶向治疗的时代,以DDP为基础的化疗仍然是中晚期肺癌的一线治疗方案[3,10]。DDP属于细胞周期非特异性药物,具有细胞毒性。它含有类似烷化剂的双功能基团,其抗肿瘤的主要机制是作用于DNA形成链间及链内交联的DDP-DNA复合物,造成DNA损伤或干扰DNA的复制、转录和翻译,还可与核蛋白及胞浆蛋白结合,抑制RNA与蛋白质合成[11]。
然而,长期使用DDP不可避免会出现耐药,约30%初次及70%多次DDP化疗的患者会出现耐药[12]。研究[13,14]表明,DDP耐药是肺癌治疗失败的关键原因之一。DDP的耐药机制复杂,主要包括:(1)影响DNA损伤修复,如DNA错配修复基因(mismatch repair, MMR)缺陷引起DNA损伤耐受;(2)影响细胞内药物的积累,如通过ATP结合盒(ATP-binding cassette transporter, ABC)转运蛋白家族成员介导的DDP排泄增加和摄取减少;(3)“逃避”细胞凋亡信号,如Bcl-2蛋白家族、肿瘤抑制蛋白p53表达改变使细胞凋亡受到抑制等;(4)刺激生存信号的转导,影响与DDP诱导细胞死亡没有明显联系的分子途径,如肿瘤干细胞的形成和肿瘤微环境的改变[15,16]。但是,目前还没有任何一种机制能准确、完全地解释DDP的耐药性。随着探索的不断深入,越来越多的研究[5,6]发现在原发性耐药肿瘤中存在着耐药基因的表达异常,大多数都是由DNA甲基化异常所导致。此外,耐药模型研究[17]也显示,细胞毒药物产生作用后肿瘤细胞的某些耐药基因会发生DNA甲基化,促进耐药的产生。因此,DNA异常甲基化可能在肺癌DDP耐药中起非常重要的作用。
2 DNA甲基化
2.1 DNA甲基化的概念 表观遗传学是指基于非基因序列改变所致基因表达水平的变化[18],DNA甲基化是表观遗传学的重要组成部分,与DNA修复、调节细胞周期和凋亡等关键过程相关。DNA甲基化是指基因组胞嘧啶-鸟嘌呤(CpG)二核苷酸在DNA甲基化转移酶家族(DNA methyltransferases, DNMTs)的催化下将S-腺苷酸甲硫氨酸(S-adenosine methionine, SAM)上的甲基转移到DNA分子上,使基因启动子区CpG二核苷酸5’端的胞嘧啶转变为5’甲基胞嘧啶的过程[19]。CpG二核苷酸在基因组中的分布不均匀,出现频率较高的一段区域被称为CpG岛(CpG island,CGI)[20]。在人类中,CGI一般存在于基因组的第1外显子区和启动子区[21],具有调控基因表达的作用。在肿瘤中,尽管基因组整体低甲基化,某些基因仍会由于调控区域CGI的高甲基化而失活,而在非恶性组织中则是未甲基化的[22]。DNA异常高甲基化往往能够通过降低肿瘤抑制基因的转录活性继而对该基因的表达产生影响,例如表达降低或沉默,从而间接诱导肿瘤的发生和耐药。
2.2 DNA甲基化的检测 DNA甲基化是当
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