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病理性疼痛机制的研究进展 病理性疼痛是指在损伤刺激消除后仍有疼痛的状态。根据其病因，可分为三种类型：炎症疼痛、病理理性疼痛和癌痛。临床上一些炎症、创伤、手术、肿瘤、糖尿病等都可以引起神经病理性疼痛, 患者表现为持续性自发痛、触诱发痛和痛觉过敏。病理性疼痛的作用机制至今尚未完全阐明, 但其中枢和外周机制已被学者认可, 神经胶质细胞的作用也引起了人们的重视, 现在学者们正致力于研究其发生和维持的细胞、分子水平的机制。本文将就病理性疼痛的机制中这几个方面进行综述。 1 病理性疼痛的中枢神经和外部机制 1.1 背角神经元间反应 组织损伤可使机体出现两种反应即外周敏感化和中枢敏感化。外周敏感化是初级感觉神经元的敏感性增加, 对刺激产生夸大的疼痛反应和扩大了感受野。可能与炎性介质 (如5-HT、缓激肽、K+等) 的释放、神经异位冲动、交感神经和免疫系统的调节等方面有关。中枢敏感化是损伤或强烈刺激作用于初级传入纤维引起脊髓背角神经元之间的突触传递可塑性发生变化, 使得背角神经元兴奋性持续升高和出现痛觉过敏。研究认为初级感觉神经元的外周敏感化和脊髓背角神经元的中枢敏感化是痛觉过敏发生的基础, 是病理性疼痛的主要机制。 1.2 疼痛和过敏的相关因素 痛觉过敏即伤害性刺激引起的疼痛增强, 可分为热痛觉过敏和机械性痛觉过敏。 1.2.1 抑制热痛觉药物 中枢神经系统中最重要的两种内源性EAAs是L-谷氨酸 (GLu) 、L-天冬氨酸 (Asp) , 它们都是兴奋性神经递质。兴奋性氨基酸受体可分为离子型受体和代谢型受体。与痛觉过敏有关的离子型受体是N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDA) 和使君子酸 (AMPA) 受体, NMDA受体激活使突触后膜钙离子内流增加, 进而引发细胞内的一系列代谢变化导致热痛觉过敏。Schmidt的实验和Wong等的研究表明用NMDA受体拮抗剂和抑制NMDA受体都可抑制EAAs的兴奋作用降低痛觉过敏。代谢型受体 (m GluRs) 是与G-蛋白耦联, 调节细胞内的第二信使。代谢型受体与AMPA的共同激活随之的磷脂酶A2(PLA2) 和环氧合酶 (COX) 的激活引起机械性痛觉过敏。Fujita等研究表明, 在疏松结扎大鼠下牙槽神经的痛觉过敏模型上, 三叉神经核尾侧EAAs水平升高, 牙齿触痛敏感性增加。因此, EAAs及其受体参与了痛觉过敏的发生。 1.2.2 药代动力学对痛觉药物的作用 PKC以无活性形式广泛存在于细胞质。大鼠足底注射佛氏佐剂可引起大鼠脊神经元PKC上调, 使大鼠对伤害性刺激的反应增强。大鼠鞘内注射双吲哚马来酰胺 (PKC抑制剂) 可减少足底注射福尔马林引起的搔抓反应。结扎大鼠坐骨神经引起热痛觉过敏的模型中, 其PKC水平明显增高。这些实验都表明, PKC参与了痛觉过敏的形成。Chiu等实验研究也表明, 控制大鼠脊髓背角的NMDA水平给予可卡因和安非他明调节转录肽 (CARTp) , 大鼠对伤害的反应性增强, 主要是通过PKC和PKA信号通道完成的。 1.2.3 神经递质与神经元素的关系 Chacur等实验表明, 伤害性刺激使坐骨神经疼痛模型的大鼠脊髓内神经元型一氧化氮合酶 (n NOS) 增多, 引起NO在病变的神经末梢内增多。Chen等研究也表明, 弗氏佐剂所致的热痛觉过敏的模型中NOS的升高使细胞因子 (如TNF-α、IL-1、SP等) 表达上调, 这些细胞因子作用于突触前末稍释放伤害性神经递质EAAs, 同时作用于突触后背角传入神经元, 使其敏感性增强, EAAs受体被激活, 表达增高, 使钙离子内流增加, 细胞内钙离子水平升高激活了NOS, 使NO的合成增多, NO使神经元内环磷酸鸟苷 (c GMP) 生成增多, 是中枢敏感化的基础。热痛觉过敏的形成主要与NMDA受体的激活和随后的PKC、NO、c GMP级联反应有关。 2 促炎细胞因子 近来的研究表明:神经胶质细胞 (包括星形胶质细胞和小胶质细胞) 在病理状态下, 通过特异性受体介导而被激活, 激活的胶质细胞释放大量神经活性物质和促炎细胞因子 (如IL-1、IL-6、TNF-α等) , 这些物质作用于突触末稍, 使伤害性神经递质 (如SP、EAAs、神经营养因子、趋化因子等) 大量释放, 作用于痛觉神经元, 使其敏感性和反应性增强, 产生并维持病理性疼痛;此外, 促炎细胞因子还可通过自分泌和旁分泌的方式产生级联放大效应, 使病理性疼痛扩大化。有研究显示, 疼痛调控中脊髓胶质细胞还能释放一些其他强效的神经调质, 如趋化因子及其受体 (CCL2/CCR2CXCL1/CXCR2、CX3CL1/C X3CR1、CCL21/CX-CR3) 作为神经元和胶质细胞相互调控的介质参与神经病理性疼痛的调节。 3 型受体的信号转导通路 现阶段对病理性疼痛的研究已