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微针透皮给药技术在经皮渗透性中的应用 1 透皮给药制剂 透皮药物系统（tdd）是指药物以一定的速度从皮肤中吸收，并通过体环体系（tts）产生疗效的制剂。1981年Alza和Ciba公司首创的东莨菪碱透皮给药系统 (Transdermal Scop) 上市, 标志着透皮给药研究进入了一个新阶段。至2003年, 在国际医药市场上, 生产透皮给药剂型的主要制药公司已有数十家, 总共推出了9种药物的数十个品种和剂量规格的透皮给药系统, 同一药物有数种不同的制备方法和处方, 甚至一些重要的质量指标如释药速率也不同。这些产品主要有东莨菪碱 (Transderm Scop, 美国) 、可乐定 (Catapress-TDDS, 美国) 、硝酸甘油 (Nitro-Dur Ⅰ, 美国) 、二硝酸异山梨酯 (Frandor Tape, 日本) 、雌二醇 (Estradiol, 美国) 、醋酸炔诺酮 (Eastragest, 英国) 、芬太尼 (Duragesic, 美国) 、烟碱 (Habitol, 美国) 、睾酮 (Testoderm, 美国) 等。 透皮给药与传统的给药方式相比有许多优点:避免肝脏的“首过效应” ;减少人体血药浓度出现峰谷的变化;通过维持恒定的血药浓度增加疗效;容易使用;适于半衰期短的药物;避免了胃肠道的副作用。这些独特的优势吸引着众多的国内外制剂学专家, 目前TDDS已成为第三代药物制剂的研究重点。然而, 由于皮肤 (特别是角质层, 厚10 μm～25 μm) 对药物透皮吸收起屏障作用, 大多数药物, 即便是剂量低、疗效高的一些药物, 透皮渗透速度也难以满足治疗的需要, 成为开发透皮给药制剂的重大障碍。利用目前的透皮给药技术选择候补透皮制剂药物的基本条件是:每日剂量小于20 mg, 半衰期小于10 h, 分子量小于500道尔顿, 药物熔点小于200 ℃, 药物的脂溶性为辛醇-水中的分配系数 (logK) 在-1～4的范围, 对皮肤无刺激, 这些条件极大地限制了药物透皮剂型的开发。因此, 克服皮肤屏障作用, 使药物在一定时间内的经皮渗透量达到治疗量是许多透皮给药制剂开发的关键。 2 不同类型的经皮给药 促进药物经皮渗透性除了化学促渗剂以外, 一个新的研究领域是与器件组合的透皮给药方式, 它是利用外界能量改变皮肤屏障 (主要是角质层) 或增加药物分子的能量来增加透过皮肤的药物释放量。借助外来能量促进药物渗透性的主动经皮给药技术包括离子导入 (使用低电压电流使药物通过皮肤)、超声波法 (使用低频超声波能量破坏角质层)、磁场和电泳以及致孔技术, 如电穿孔 (使用高压短电脉冲产生暂时的皮肤水性通道)、热穿孔技术 (使用热能使皮肤更具透过性)、微针致孔 (在角质层上产生微孔, 药物扩散时受到的阻碍小)、激光系统 (用于表皮上融化角质层, 提供更小的药物扩散阻碍)等用来增加透过皮肤的药物释放量。 表1总结了目前的被动透皮给药贴片 (passive drug-in-adhesive (DIA) transdermal patches) 、凝胶贴剂、离子渗透 (Iontophoresis) 、超声 (Sonophoresis) 和在皮肤表面致孔 (Microporation) (包括电致孔、激光致孔, 热致孔和微针致孔) 的促渗方法对药物选择的要求。可以看出致孔促渗方法的给药剂量最大, 对药物的适用范围最广, 从小分子到大分子都有可能研制成透皮贴剂。 透皮给药系统的发展包括权衡提高透皮渗透和病人安全/舒适度。表2是对几种促进药物经皮渗透方法的比较, 可以看出, 皮下注射和无针注射 (Jet injection) 的药物转运效果最佳, 持续释放性较差, 而且具有明显的疼痛感。其他物理方法与化学促渗剂相比, 药物经皮转运效率明显提高, 能够持续释放药物, 除了电致孔法有疼痛感外, 其他的方法属无痛给药方式, 患者易于接受。但是目前借助物理能量促渗的给药方式价格相对高一些。 综上所述, 借助物理能量促渗的方法可能使更大范围的药物研制成透皮制剂, 而致孔的方法理论上适合于任何药物而不受分子量大小、药物极性、熔点等的限制。其中微针透皮给药方式越来越受到关注, 因为随着微加工技术的成熟, 微针制造成本将会下降, 而且由于可能研制出高分子材料的微针, 其应用前景非常可观。在下面的内容里将介绍国内外微针透皮给药系统的研究进展和应用展望。 3 微针阵列的制作 皮肤能够通过各种物理方法打开给药通路。微针透皮的给药机理如图1 (请参阅封三) 所示, 是在一个很小的面积上 (传统的透皮贴片的尺寸) , 同时覆盖数百根微针刺穿皮肤角质层 (表皮上面的十几微米厚) , 允许药物通过这个重要的屏障实现对药物的导入。 1998年Herry等首次报道了将微针阵列芯片应用于药物