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晚期乳腺癌药物研究与治疗进展 乳腺癌是世界上女性最常见的疾病之一。世界上每年有138.4万人新得到案件，约45.8万人死于乳腺癌。中国妇女乳腺癌发病率还将升高。4% ~ 6% 乳腺癌诊断时即为转移性乳腺癌, 而接受辅助治疗的早期患者中30% ~ 40%可发展为转移性乳腺癌, 患者5 年生存率约20%。转移性乳腺癌通常不可治愈, 是临床医师面临的一大挑战。随着可获得的药物的增加、治疗水平的进步, 改善了乳腺癌患者的生存率。但是, 由于耐药机制的存在, 这些肿瘤通常会出现耐药, 如激素受体阳性的晚期乳腺癌有30% ~ 50% 的患者对他莫昔芬治疗无效, HER-2 阳性的晚期乳腺癌只有11% ~ 34% 的患者对曲妥珠单抗单药治疗有效, 三阴性的患者一线化疗缓解率仅39%。 1 曲妥珠单抗联合化疗药物的联合应用 对于HER-2 阳性的晚期乳腺癌, 曲妥珠单抗+ 化疗药物治疗已成规范, 对于曲妥珠单抗治疗失败的HER-2 阳性晚期乳癌, 2012 年美国国家癌症综合网 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 指南推荐可选择的方案是继续应用曲妥珠单抗联合其他化疗药物或拉帕替尼+ 卡培他滨, 也可以选择双靶向药物曲妥珠单抗和拉帕替尼的联合使用。对于激素受体阳性的患者, 也可以采用曲妥珠单抗联合内分泌药物治疗策略。 1.1 从生存情况来看,可选择曲妥珠单抗和多西他赛联合治疗的联合用药 2012 年Baselga等发表了CLEOPATRA研究结果, 研究入组808 例HER-2 阳性转移性乳腺癌患者, 随机分为两组, 分别接受曲妥珠单抗+ 帕妥珠单抗+ 多西他赛三药联合或曲妥珠单抗+ 多西他赛两药联合, 治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性, 主要终点为中位无进展生存 (progression free survival, PFS) 。结果显示, 含有帕妥珠单抗组患者的中位PFS为18.5 个月, 而曲妥珠单抗和多西他赛组的PFS只有12.4 个月 (P 0.000 1) 。 这相当于中位无进展生存期延长6.1 个月、疾病进展或死亡的风险降低38%, 具有统计学意义。曲妥珠单抗联合化疗治疗组的中位总生存期 (overall survival, OS) 为37.6 个月。在分析时, 增加帕妥珠单抗组的中位总生存期尚未达到, 意味着该组中的一半以上的患者仍继续生存。中期分析结果还表明三药联合组总生存更好 (P =0.005 3) 。同时3 药联合组在腹泻、皮疹、发热性中性粒细胞减少、黏膜炎症和皮肤干燥的发生率较两药联合组更为常见, 但心脏毒性无显著性差异。基于这项CLEOPATRA的Ⅲ期临床试验结果, 2012 年6 月8 日美国食品药品管理局 (FDA) 批准了帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合用药, 用于治疗HER-2 阳性乳腺转移癌且从未使用抗HER-2 药物治疗过的患者。 但帕妥珠单抗的供应和费用值得关注, 医生和患者也应注意其不良反应的潜在风险。 1.2 分子质量ht和曲妥珠单抗wagnect ado- 曲妥珠单抗emtansine ( Kadcyla ) 是一种靶向HER-2 抗体药物结合物, 曲妥珠单抗是人源化抗HER-2 Ig G1。小分子细胞毒素DM1 是一种微管抑制剂。临床研究称为曲妥珠单抗emtansine (T-DM1) 。Verma等的研究是一个企业赞助、Ⅲ期、随机和开放标签的临床试验, 该试验纳入了991 例HER-2 阳性、不能手术、局部晚期或转移性乳腺癌患者, 患者曾接受过曲妥珠单抗和一种紫杉烷类治疗。患者接受T-DM1 ( 3.6mg·kg-1) 或拉帕替尼 ( 每天1 250mg) 联合卡培他滨 (1 000mg·m-2) (LC) 治疗, 每3 周重复至疾病进展, 并且按照世界地区、先前因晚期疾病接受化疗的方案数和是否存在内脏转移分层。主要终点是PFS、OS和安全性, 次要终点包括客观缓解率 (objective response rate, ORR) 、 疗效持续期和至症状进展的时间。T-DM1 治疗组的中位PFS显著长于LC组[9.6 个月对6.4 个月, 风险比 (HR) 为0.65, P 0.000 1], 中位OS也有类似现象 (30.9个月对25.1 个月, HR为0.68, P=0.000 6) 。T-DM1 组的ORR优于LC组 (43.6% 对30.8%, P 0.001) 。T-DM1 与LC的3 或4 级不良事件发生率分别是40.8% 和57.0%。与卡倍他滨和拉帕替尼的标准治疗相比, T-DM1 可以显著提高HER-2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌的无进展生存期, 2013 年2 月22 日FDA批准用于治疗HER-2 阳性晚