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第三十六章降血糖药 糖尿病是因胰岛素绝对和相对不足引起糖代谢紊乱的一种疾病。临床上表现为多尿、多饮、多食和体重减轻，随着病程发展可引起心、脑、肾等多种并发症。 糖尿病可分为胰岛素依赖型糖尿病（insulin dependent diabetes mellitus，IDDM，1型）、非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM，2型）、妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病。2型糖尿病占90.0%以上，1型糖尿病约占5.0%，其他类型糖尿病仅占0.7%，城市妊娠糖尿病的患病率接近5.0%。 1型糖尿病患者胰岛β细胞破坏，引起胰岛素绝对缺乏，需依赖胰岛素治疗才能生存。2型糖尿病患者胰岛β细胞功能低下，胰岛素分泌缺陷或具有胰岛素抵抗，应在饮食控制和体力锻炼等措施的前提下，口服降血糖药治疗或使用胰岛素治疗。 目前降血糖药物可分为：胰岛素、磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂及餐时血糖调节剂等药物。此外新型降血糖药如以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）为作用靶点的药物和胰淀粉样多肽类似物等也已进入临床。 第一节 胰岛素 胰岛素（insulin）是由胰腺胰岛β细胞分泌的一种多肽类激素，其由两条多肽链组成，A链含21个氨基酸残基，B链含30个氨基酸残基，A、B两链通过两个二硫键共价相连。药用胰岛素由猪、牛胰腺提取制得。目前可通过DNA重组技术生产人胰岛素，也可将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素。 【体内过程】 胰岛素口服易被消化酶破坏，生物利用度只有0.1%～2%，一般采用皮下注射，紧急情况下可静脉滴注。胰岛素主要在肝、肾、肌肉组织中灭活，经谷胱甘肽转氢酶还原二硫键成巯基而分成A、B两链，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸。胰岛素代谢较快， t 1/2 为9～10分钟，但作用可持续数小时。为延长胰岛素作用时间可制成中效及长效制剂。因蛋白质在等电点溶解度最小，故用碱性蛋白质如精蛋白、珠蛋白等与之结合，使等电点提高到7.3，接近体液pH值，再加入微量锌使之稳定。这类制剂经皮下注射后，在注射部位溶解度小而形成沉淀，然后缓慢溶解吸收，故作用出现慢，维持时间长。胰岛素制剂根据起效快慢和作用持续时间长短可分为短效、中效和长效三类（表36-1）。 表36-1　胰岛素制剂分类及其特点 img 胰岛素泵又称持续皮下胰岛素输注系统，能模拟人体生理胰岛素分泌，能自动监测血糖浓度，并根据血糖浓度按人体正常需要自动调整胰岛素的注射量，是现在胰岛素注射给药途径的研发方向。胰岛素笔和胰岛素喷射注射器系统也是注射给药途径的选择。 【药理作用】 1.降血糖 胰岛素主要通过两种途径降低血糖：①增加葡萄糖进入细胞，加速葡萄糖的有氧氧化和无氧酵解，促进糖原的合成和贮存，使血糖的去路增加。②抑制糖原分解和糖异生使血糖来源减少。 2.对脂肪代谢的影响 胰岛素促进脂肪合成，抑制脂肪分解，故减少游离脂肪酸和酮体的生成，防止酮症酸中毒的发生。 3.对蛋白质代谢的影响 胰岛素增加氨基酸进入细胞而促进蛋白质合成，并能抑制蛋白质分解，所以对人体生长过程有促进作用。 4.钾转运 胰岛素促进K + 进入细胞内，增加细胞内K + 浓度，有利于纠正细胞缺钾症状。 【作用机制】 已经证明靶细胞膜上有胰岛素的受体，其由2个α亚单位和2个β亚单位组成，α亚单位在胞外，含胰岛素的结合部位，β亚单位为跨膜蛋白，含有酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）。胰岛素与α亚单位结合后，迅速引起β亚单位自身磷酸化，进而激活β亚单位上酪氨酸蛋白激酶，导致自身和其他蛋白的连续磷酸化反应，其后又与胰岛素受体底物（IRS）作用而产生一系列的降血糖、促合成等生物效应（图36-1）。 【临床应用】 1.糖尿病 胰岛素是治疗糖尿病的最主要药物，对各型糖尿病均有效。临床上主要用于：①1型糖尿病，需终身用药。②糖尿病发生急性并发症者，如酮症酸中毒及非酮症高渗性糖尿病昏迷。③合并有严重感染、高热、甲亢、妊娠、分娩、创伤及手术的各型糖尿病。因这种情况下，机体代谢增强，对胰岛素需要量增加，给药后应随时根据血糖、尿糖的变化，调整用量。④2型糖尿病经饮食控制、口服降血糖药治疗效果不佳或口服降糖药有禁忌而不能耐受者，需合用胰岛素治疗。 img 图36-1　胰岛素受体结构及信号转导示意图 IRS：胰岛素受体底物；Try：酪氨酸蛋白激酶；α、β：亚单位；P：磷酸残基 2.非糖尿病应用 （1）心律失常。用葡萄糖、胰岛素、氯化钾配成极化液（GIK），可促进钾内流，纠正细胞内缺钾，同时提供能量，防治心肌梗死后的心律失常，降低病死率。 （2）胰岛素与ATP、辅酶A组成能量合剂用于心、肝、肾等疾病的辅助治疗。 （3）脓毒症。胰岛素能够减轻脓毒症