治疗中枢神经系统退行性疾病药本科药理学.docxVIP

第十六章治疗中枢神经系统退行性疾病药 中枢神经系统退行性疾病是一类慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病总称。主要包括帕金森病（Parkinson′s disease，PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）、亨廷顿病（Huntington′s disease，HD）、肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。这类疾病病理上可见脑和（或）脊髓发生神经元退行变性、丢失。这些疾病确切的病因和发病机制尚不清楚，在众多有关假说中，兴奋毒性、细胞凋亡和氧化应激等假说受到广泛重视。本章着重介绍治疗帕金森病和阿尔兹海默病的药物。 第一节 抗帕金森病药 一、概述 帕金森病又称震颤麻痹（paralysis agitans），是锥体外系功能紊乱引起的中枢神经系统退行性疾病，由英国人James Parkinson首次描述。该病多发生于中老年人，典型临床症状为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆等症状。如不进行及时治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量。临床上按病因分：原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症和药物中毒性等4类，它们均有相同的主要症状，总称为帕金森综合征（Parkinsonism）。 多年来，尽管已经提出多种帕金森病的病因学说，到目前为止，只有多巴胺缺失学说和氧化应激学说得到多数学者的公认。多巴胺缺失学说认为帕金森病是因纹状体内缺乏多巴胺（DA）所致，其主要病变在黑质。黑质中多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体的尾核及壳核组成黑质-纹状体多巴胺能神经通路，以DA为递质，该通路对脊髓前角运动神经元起抑制作用；同时，尾核中还有胆碱能神经通路，以乙酰胆碱（Ach）为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。正常时两条神经通路功能或DA、Ach两种神经递质处于动态平衡，共同调节机体运动功能。PD患者因黑质多巴胺能神经元变性、缺失，DA合成减少，使纹状体内DA含量降低，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，因而出现帕金森病的肌张力增高等临床症状。该学说不仅能说明以往应用胆碱能受体阻断药治疗PD的合理性，而且也提示补充脑内DA是治疗PD的合理途径。 氧化应激学说解释了黑质多巴胺能神经元变性的原因，即氧化应激时，DA氧化代谢过程中产生的大量H 2 O 2 和超氧阴离子，在黑质部位Fe 3+ 催化下进一步生成毒性更大的羟自由基，而此时黑质线粒体呼吸链的复合物Ⅰ（ComplexⅠ）活性降低，抗氧化物（特别是谷胱甘肽）减少，不能清除自由基，因此黑质部位的高浓度自由基可损害线粒体功能，促进DA神经细胞膜类脂的氧化，破坏细胞膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致DA神经元退行性改变。该学说为PD的治疗开拓了新的方向——抗氧化治疗，即采用抗氧化药治疗早期PD，以保护神经细胞，延缓PD病情进展。现已证明司来吉兰除可选择性抑制单胺氧化酶B（MAO-B）外，更重要的作用是能够有效地清除自由基。 根据药物作用机制，将临床常用治疗PD的药物分为拟多巴胺类药和中枢性M胆碱受体阻断药两类，两类药物治疗作用的总体目标都在于恢复多巴胺能神经和胆碱能神经功能的平衡状态，两类药物合用可增强疗效。 二、拟多巴胺类药 （一）多巴胺的前体药 左旋多巴 左旋多巴（levodopa，L-dopa）是体内合成多巴胺的前体物质，直接补充不能吸收。自从1961年Birkmayer等在临床证实左旋多巴的疗效后，左旋多巴一直是临床最主要的治疗药物。 【体内过程】 左旋多巴主要在小肠经主动转运迅速吸收，吸收后，迅速在外周被左旋芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）脱羧转化为DA，0.2～2小时血药浓度达高峰， t 1/2 为1～2小时。吸收与胃排空时间及胃液的pH值有关，如胃排空延缓和胃内酸度增加，均可降低其生物利用度。仅约有1%左旋多巴直接进入中枢，被脑内左旋芳香族氨基酸脱羧酶脱羧转化为DA产生作用。由于外周生成的DA难以通过血脑屏障，大量蓄积在外周的DA可引起不良反应。若能同时服用外周左旋芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂如卡比多巴（carbidopa）或苄丝肼（benserazide），可使左旋多巴在外周的转化减少，进入脑内的左旋多巴增加并减少不良反应。左旋多巴主要在肝脏代谢，肾脏排泄。 【药理作用】 左旋多巴进入脑组织，经脑内AADC脱羧转化为DA，补充纹状体DA不足，产生抗帕金森病作用。 【临床应用】 1.帕金森病 约75%的帕金森病患者用药后可获得良好疗效，其特点为：①疗效与黑质-纹状体多巴胺能神经变性严重程度有关，对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年老患者疗效较差。②对肌肉强直及运动徐缓患者疗效较好，而对肌肉震颤患者疗效较差，这可能与肌肉震颤