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基因治疗和免疫治疗课件 41、实际上，我们想要的不是针对犯罪的法律，而是针对疯狂的法律。 ——马克·吐温 42、法律的力量应当跟随着公民，就像影子跟随着身体一样。 ——贝卡利亚 43、法律和制度必须跟上人类思想进步。 ——杰弗逊 44、人类受制于法律，法律受制于情理。 托·富勒 45、法律的制定是为了保证每一个人自由发挥自己的才能，而不是为了束缚他的才能。 ——罗伯斯庇尔 1 2 3 4 5 腺病毒是一种双链DNA无包膜病毒，基因组 DNA约 36Kb，可编码14种蛋白质。 对人类安全；转染效率高；DNA不整合到宿主细胞 染色体中；容易制备、纯化和浓缩；容量较大。 2、基因转移的载体 腺病毒载体 6 将目的基因插入载体，经修饰后直接注入肿瘤部位或通过血 液循环注入体内，在体内完成向靶细胞的基因转移，具有一 定盲目性，转染效率低，但较前者简便、费用低。 就是将靶细胞由患者体内取出，于体外完成基因转移后再回 输患者体内，此种方法的优点为靶细胞明确、转染效率高； 3、基因转移的方式 间接体内(回体法)(ex vivo) 直接体内法(in vivo) 7 dATP 抑制核苷酸还原酶 T、B 细胞增殖障碍 重度联合免疫缺陷症 (Severe Combined ImmunoDeficiency )8 The first case for gene therapy in the world is SCID 腺苷脱氨酶 (adenosine deaminase ) ADA ADA基因突变 (常染色体隐性遗传) 引起免疫缺陷 脱氧腺苷 dAMP dADP AMP 腺苷 IMP 肌苷 腺苷 ADA 9 (二)癌症的基因治疗 1、 自杀基因 (suicide gene) 编码对肿瘤细胞无害的酶类(+相应的原药 ) TNF: 能下调多种耐药性基因(mdr)的表达，从而使肿 瘤细胞发生化学致敏作用(chemosensitization)。 单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-tk)基因 细菌胞嘧啶脱氨酶基因(CD) 10 suicide gene therapy Prodrug (nontoxic) expression gene 11 2、免疫基因治疗 12 将一些与免疫识别有关的基因(如HLA、B7等)转染到体外 培养的肿瘤细胞，经照射后再植入肿瘤患者体内；或者将 表达HLA、B7的病毒载体或质粒DNA与脂质体复合物直接 注射到瘤体内。 将某些细胞因子的基因转染到机体免疫细胞(如TIL、LAK 细胞及细胞毒淋巴细胞)中。 制备肿瘤DNA瘤苗，癌胚抗原(CEA)制备的肿瘤DNA瘤苗。 13 14 针对癌细胞癌基因异常活化而设计的反义核酸技术可有效 调节肿瘤细胞中基因表达 A、质粒载体或病毒载体——细胞内转录出反义RNA； B、体外人工合成反义寡核苷酸。 3、肿瘤抑制基因 (1)抑癌基因的导入 (2)癌基因的反义核酸导入治疗 1990年Baker等首先观察到p53。 15 (1)针对血管形成生长因子及其受体的基因治疗； (2)血管形成抑制因子基因 治疗； (3)针对肿瘤血管内皮细胞 的自杀基因治疗。 16 血管生成抑制剂Angiostatin和Endostatin 4、抗肿瘤血管形成基因治疗 治疗原则 : 反应性记忆T细胞 和自身免疫靶细胞 进行基因修饰，使 之产生免疫调节性 细胞因子和再生性 生长因子，用于治 疗自身免疫病。 IFN- 、 IL-2 TNFa 促炎症细胞因子 自身免疫病的基因治疗 器官特异性AID 抗炎细胞因子 17 IL-4 IL-10 (三) 对自身 Th0 1、靶组织基因治疗(target tissue gene therapy) 靶细胞： IDDM的胰岛 细胞； 多发性硬化症中产生髓磷脂的少突胶质细胞； 类风湿性关节炎中的滑膜细胞。 2、T细胞介导基因治疗 再生性基因治疗 自身免疫靶细胞和自身反应性T细胞尚可因基因修饰而产生 治疗性的转基因生长因子。 18 髓鞘蛋白脂质蛋白(proteolipid potein,PLP) 注入Th2细胞 MS: multiple sclerosis Th1 EAE 19 PLP EAE T细胞基因修饰 IL-2 启动子 抑制EAE Transfection IL-10 20 静脉或肌肉注射，或者植入包被有经过基因修饰 的异质性细胞。 特点：在所有的关节及对类风湿关节炎关节外特征具有感 受性的器官内，都可获得一定浓度的治疗性蛋白质； 缺点：其产生与细胞因子全身表达有关的不良反应。 体内基因传导法为直接将带有治疗基因的载体注 射体内。 3、