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基于生物药剂学分类的难溶性药物处方方案研究 高流量组合化学和高流量筛选在药物发现中的应用，导致药物难溶的样本数迅速增加。近年来，约70%的新替代品显示出溶解度差异的特点，约40%的新替代品（r）口服难溶药物（100%）gml-1）。 提高难溶性候选药物的溶解度是药物研发过程中亟待解决的关键性问题。药物的水溶性是影响其溶出速率的关键性因素。溶解度低会导致药物溶出速率下降, 进而影响到药物的吸收, 造成其口服生物利用度下降, 水中溶解度低于100 μg·mL-1的难溶性化合物的溶出速率是影响其胃肠道吸收的限速因素。因此, 为提高药物的生物利用度, 常需增加药物剂量, 直至血药浓度达到有效治疗浓度, 而剂量递增有时会导致药物在胃肠道产生局部毒性, 这种毒性反应会使得患者的顺应性下降。在药物的研发过程中, 载药量高的药品的处方设计通常都比较困难, 增加药物载药量, 可能会导致药品粉体流动性差, 在制粒和压片过程中增加黏附的概率。此外, 药品生产成本也会增加, 因为大量的活性药物成分可能在药品的生产过程中会被损耗掉。在药物发现阶段, 新候选药物的溶解性差也可能影响其在体外的活性检测。在药物筛选早期, 常需在体外进行多种细胞实验来评估候选药物的一些生物学特性, 如疗效、膜渗透性和遗传毒性等, 而药物溶解度差会严重影响体外细胞实验所提供信息的准确性。在临床前研发中, 溶解度的限制也会影响体内毒性评估数据的准确, 因为毒理学研究通常会比药理学或药动学研究使用更高的剂量以确保药物安全性。在临床试验阶段, 使用生物利用度差的药品可能会导致药物效能降低, 从而导致临床试验失败。 本文介绍了改善难溶性药物的基本方法, 并基于药品的生物药剂学分类系统, 探讨了能够提高难溶性药物溶解度、溶出度和口服生物利用度的可行处方方案, 并对代表性难溶性药物的处方应用进行了综述。 1 高溶解度的药物 深入了解药物的理化性质及其生物药剂学性质对于新药研发有很大的帮助。生物药剂学分类系统 (BCS) 是从生物药剂学角度制定处方研发策略的有力工具。 BCS根据药物的溶解度和肠道渗透性将其分成4类, 这4类的定义如下:Ⅰ类为高溶解性/高渗透性药物;Ⅱ类为低溶解度/高渗透性药物;Ⅲ类为高溶解度/低渗透性药物;Ⅳ类为低溶解度/低渗透性药物。高溶解性的药物是指在37 ℃, pH在1~7.5范围内, 剂量/溶解度比值小于250 mL的药物。药物在人体的吸收大于给药量的90%即可定义为“高渗透性” 药物。在研发初期, 可以采用Caco-2细胞或MDCK细胞系或人工膜测定药物的渗透性, 以预测药品从肠腔进入血液的渗透性。 目前世界上多个国家的药品审评监管机构均允许根据BCS的分类原则, 采用体外溶出速率数据结果来代替药品体内的生物等效性试验。美国食品和药物管理局 (FDA) 、世界卫生组织 (WHO) 和欧洲药品管理局 (EMEA) 均允许BCS Ⅰ类的药品免做生物等效性试验 (即生物等效性试验豁免权) 。WHO以BCS为基础将生物等效性试验豁免权的药物范围扩展到 BCS Ⅱ类中具有弱酸性的药物及部分BCS Ⅲ类药物。 目前新药研发过程中, BCS的概念已不仅仅用于使药物获得生物等效性试验豁免权, 也开始应用于从初期到临床试验阶段的处方设计。一般而言, BCS Ⅰ类药物的处方设计完全可以采用常规方法。而BCS Ⅱ类、Ⅲ类和Ⅳ类药物, 则需根据药物的理化性质和生物药剂学特性精心设计处方, 使难溶性药物达到口服生物利用度要求。 1.1 “依那普利、茶碱、摩尔、依那普利” Ⅰ类药物具有高溶解度和高渗透性的特点, 如美托洛尔、依那普利、茶碱等。BCSⅠ类药物没有口服吸收的限速过程, 在胃肠道易于溶解并吸收, 因此可制成速释的固体口服剂型, 如片剂、胶囊剂。 1.2 影响生物利用度的机制 BCSⅡ类具有低溶解度和高渗透性的分子特性, 如环孢霉素、灰黄霉素、依曲康唑等。一般来说, BCS Ⅱ类药物的生物利用度受其溶出度的限制, 即使较小的溶出速率的增加都会使生物利用度大幅提高。因此, 药物的溶出速率是影响BCS Ⅱ类药物生物利用度的关键因素。根据Noyes-Whitney方程, 影响药物溶出速率的因素有扩散系数、有效表面积、扩散层的厚度、溶解度、溶解药物的量及溶出介质的体积。通过处方前研究和处方设计可提高药物溶解度, 增加其有效表面积, 从而提高药物的溶出速率, 有效改善BCS Ⅱ类药物溶出度, 常用的方法有晶型修饰, 减小粒径, 自乳化和制成无定型药物。 1.3 转运途径及渗透促进剂用量 高溶解性和低渗透性的药物被归为BCSⅢ类, 如阿替洛尔、西咪替丁和二甲双胍等。BCS Ⅲ类药物在胃肠道的生物利用度受膜透过率的限制。从理论上讲, 药物从肠腔进入血液的转运途径有3种:载体介导的主动转运或易化扩