低密度脂蛋白胆固醇与冠心病的发病机制及调脂治疗的研究进展.docxVIP

低密度脂蛋白胆固醇与冠心病的发病机制及调脂治疗的研究进展 1 联合使用抗癫痫药物的研究背景 1.1 不同类型的调脂药物的联合应用 在最初的五个大规模临床试验中，“4s（北欧辛伯塔生存研究）”、“wos（西苏格兰冠状动脉硬化预防研究）”、“care（胆固醇和冠状动脉硬化试验）”、“leep（长期腔疾病患者的缺血性心脏病干预）”和“afcap-taxcap（军事甲板上的冠状动脉硬化预防研究）”取得了突破高血压治疗的进展。这些结果表明，通过这种汀的调脂治疗，总胆固醇（tc）或低密度胆固醇（ldl-c）的水平可以显著降低。冠状动脉粥样硬化的发病率和死亡率大大降低。这些临床研究为妥善控制和预防冠状动脉粥样硬化奠定了基础。但是,单一他汀类药物具有其局限性,不能完全满足“指南”对降脂达标的要求,为了提高调脂的疗效,同时降低不良反应的发生率,不同类型的调脂药物的联合可能是目前提高调脂疗效的一个较好选择。 尽管他汀类降脂药已经成为调脂治疗的一线药物,但是按照美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告(NCEP ATP-Ⅲ)以及2004年的补充说明:高危患者LDL-C水平的治疗目标值2.6 mmol/L(100 mg/dl),极高危患者LDL-C水平的治疗目标1.82 mmol/L(70 mg/dl),在我国的防治指南中要求极高危患者LDL-C水平的治疗目标2.08 mmol/L(80 mg/dl),达到以上的指南水平临床实践中往往不易。同时,他汀类药物剂量加倍,LDL-C水平的降幅只能在额外增加6%左右。阿托伐他汀每天口服10 mg能够降低TC 24%,LDL-C 35%,三酰甘油(TG)17%,而剂量加倍降脂约增加6%~8%左右。他汀类药物随剂量增大,降脂作用略有增大,但不良反应也会增多。因此,不宜为片面追求提高疗效而过度增大剂量。 1.2 联合降脂药物治疗 混合型血脂异常[高低密度脂蛋白血症伴高三酰甘油血症和(或)低高密度脂蛋白血症]和严重的高低密度脂蛋白血症是常见的血脂异常类型,治疗上使用一种降脂药难以使血脂水平满意达标,常需要联合作用机制不同的降脂药物。联合降脂药物治疗具有如下优点:(1)相当一部分患者使用单一降脂药物不能达标时,联合用药可提高血脂水平的达标率。(2)联合用药充分发挥药物互补协同作用,有利于全面调整血脂异常。(3)避免增大一种药物剂量而产生不良反应。因此,在以他汀类药物作为大多数血脂(尤其是胆固醇)异常患者的首选治疗药物的基础上,联合另一种降脂药以全面改善血脂异常,增强安全性,旨在进一步降低心血管病的危险。 2 降脂药联合使用 2.1 治疗非降低活性的药物与试剂的相互作用 依折麦布是一种选择性胆固醇吸收抑制剂,其作用机制与其他类别调脂药物均不相同,主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。口服后被迅速吸收且广泛结合成依折麦布-葡萄糖苷酸,作用于小肠细胞的刷状缘,通过抑制胆固醇转运蛋白(NPC1L1),选择性抑制膳食和胆汁中的胆固醇跨小肠壁转运,有效地阻止胆固醇和植物固醇的吸收。他汀类药物与依折麦布的联合应用则是从胆固醇的内、外源性途径对血脂调节,从而达到显著效果。已有较多的临床试验观察了依折麦布与他汀类药物联合应用的降脂效果和安全性。 2004年的依折麦布合用他汀类治疗有效性研究(ezetimibe add-on to statin therapy for effectiveness trial,EASE)(是一项多中心、双盲、安慰剂对照试验,入选的3 030例经服用他汀类药物但LDL-C仍高于NCEP-ATPⅢ目标的患者,随机按照2∶1分为治疗组和安慰剂对照组,治疗组2 020例在原有的他汀基础上加依折麦布10 mg,安慰剂组1 010例,观察6周。该研究发现,依折麦布与他汀联合LDL-C 降低更加显著,与安慰剂比较(-0.68 mmol/L比-0.07mmol/L),LDL-C达标率(71.0%比20.6%)。 同时,还可显著降低TG,下降0.14 mmol/L(12.8 mg/dl),P0.001、升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,升高0.013 mmol/L(1.3 mg/dl),P0.001。他汀基础上加依折麦布能够为患者耐受,安全性与安慰剂组相当。终止糖尿病动脉粥样硬化病变研究(Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study,SANDS)就常规治疗与强化治疗对于2型糖尿病的颈动脉内膜中膜厚度(CIMT)的影响进行分析,强化组分为两个亚组,即他汀类药物联合依折麦布和单用他汀类药物组,为期3年的随访结果显示,常规组CIMT较基线时增加了0.039 mm,而强化组CIMT较基线时显著减少,其中单用他汀与他汀联用依折麦布治疗者分别减少了0.012 mm和0.025 mm。