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依折麦布辛伐他汀复方制剂的临床应用 动脉硬化是冠状动脉硬化和最重要的病理改变。许多流行病学临床试验和基础研究表明，血清胆固醇的增加是导致动脉硬化及其血管事件的重要独立危险因素之一，尤其是低密度血脂蛋白（ldl-c）的最重要因素之一。 动物试验表明LDL-C低于2.1mmol·L-1(80mg·dL-1)的动物一般不发生动脉粥样硬化;Wilson、 多重危险因素干预试验(MRFIT)和脂质临床研究(LRC)等结果均表明,在尚无冠心病的人群中,LDL-C水平与冠心病发生率直接相关;对于已患冠心病的人群, LDL-C与冠心病再发事件也直接相关,LDL-C 升高是动脉粥样硬化发生、发展的必备条件。大量临床试验已充分证实,应用他汀类药物降低LDL-C能使心血管高危人群主要心血管事件的发生率明显降低。PROVE IT、A t o Z、TNT等他汀类药物对冠心病二级预防试验证实LDL-C水平大幅降低,冠心病死亡率和致残率明显降低。经过他汀类药物治疗,LDL-C每下降1mmol·L-1,主要冠脉事件可以减少约23%。因此,美国成人胆固醇教育计划 Ⅲ(ATPⅢ)及我国 2007年《中国成人血脂异常防治指南》均强调调脂治疗防治冠心病以降低LDL-C为首要目标。 以他汀类药物初始剂量可以使 LDL-C达到20%~30%的降幅,剂量倍增能再额外降低5%~7%,基线 LDL-C很高的患者,尤其是高危、极高危患者要达到靶目标值不无难度。美国2003年进行的全国性调查NEPTUNE,评估血脂异常患者达标情况,结果显示75%冠心病及其等危症患者的 LDL-C达标率仅为40%~55%;欧洲 2005年对超过50000冠心病及其他危险因素的患者胆固醇治疗达标情况进行调查,结果显示仅40%患者达到LDL-C 100mg·dL-1(2.6mmol·L-1) 的目标值。因此,对于严重的高胆固醇血症或混合型血脂异常,单独应用他汀类药物有时很难使血脂水平达到目标值;他汀类药物对肝酶影响及肌肉毒性等风险是随剂量增加而递增的,这就需要他汀类联合应用其他作用机制的调脂药物来达到血脂控制的目标值。 Gylling等研究均发现应用他汀类药物在降低肝脏内源性胆固醇合成的同时,患者肠道内外源性胆固醇的吸收会代偿性增加。4S研究中芬兰亚组868例冠心病患者中,患者胆固醇吸收增加,心血管事件的发生率也随之升高,以至于他汀类药物对心血管保护作用消失。在此背景下,第一个胆固醇吸收抑制剂——依折麦布应运而生,它配合他汀类药物治疗,能有效阻断胆固醇的两个来源,降低胆固醇水平,他汀类药物与依折麦布的联合成为一种新思路。 由默沙东公司出品的辛伐他汀与依折麦布组成的复方制剂——VYTORIN, 2004 年7月23 日由美国食品和药物管理局(FDA) 正式批准上市, 用于单纯他汀治疗不能控制达标和/或已开始接受他汀和依折麦布治疗的高脂血症患者。目前, 该药已在超过40个国家广泛应用,2009年4月在我国批准上市。本文综述其药理学和在防治血脂异常及心血管疾病方面的作用。 1 药房 1.1 hgm-coa还原酶 辛伐他汀能竞争性抑制细胞内胆固醇合成的关键酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶,HMG-CoA还原酶) 的活性,减少细胞内游离胆固醇的合成,通过反馈调节作用,诱导肝细胞表面LDL受体上调,加速肝脏对血浆中的LDL的摄取, 最终导致LDL摄入和分解加速。 1.2 减少肝脏内脂糖代谢 依折麦布附着于小肠细胞的刷状缘,通过抑制NPC1L1转运蛋白活性,选择性地抑制胆固醇和植物固醇的吸收,从而减少小肠中胆固醇向肝脏的转运,使得肝脏胆固醇储存减少,导致肝脏LDL受体合成增加,加速 LDL代谢,从而降低血浆胆固醇水平。 1.3 醇清除率的筛选 依折麦布通过抑制小肠内胆固醇的吸收,减少了肝脏胆固醇储存量,增加血液中胆固醇的清除率,这一作用机制是对HMG-CoA还原酶抑制剂作用的有利补充,与单用相比, 依折麦布与辛伐他汀合用可更有效地改善LDL-C水平。依折麦布与辛伐他汀合用还可以使TG水平降低8%~11%,HDL-C水平升高1%~5%。 2 生物利用度及药动学变化 辛伐他汀在肠道吸收率为60%~85%,口服吸收后对肝脏有高度的选择性,大部分在肝脏进行广泛的首过吸收,生物利用度5%,约60%经胆汁排泄,10%~13%由尿排出。辛伐他汀血浆蛋白结合率为95%,主要依赖细胞色素P450 3A4 代谢,活性代谢产物是辛伐他汀酸,其t1/2约为3h。 单剂量口服10mg依折麦布片后,在4~12h内达到平均血浆峰浓度,高脂或低脂食物对依折麦布吸收总量无影响,其大部分在小肠和肝脏经葡萄糖醛酸化快速代谢为有药理活性的依折麦布-葡萄糖醛酸结合物,该结合物在服药后1~2h内达到平均血浆峰浓度,随后经胆汁和肾脏分泌。依折麦布的生