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曲妥珠单抗高血压药物的不良反应 近年来，随着药理学技术的进步和肿瘤生物学行为的深刻理解，肿瘤分子目标治疗在几年内取得了迅速发展，并出现了新的靶点治疗。随着各种靶向治疗药物在临床上的应用,其不同于传统化疗药物的各种不良反应也逐渐引起了更多的关注。本文将对目前已进入临床的几种靶向治疗药物的不良反应作一概述,并总结有效的处理方法以供参考。 1 抗血管生成药物的治疗 高血压是血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂(包括抗VEGF单抗如贝伐单抗、MTKIs如舒尼替尼)常见的不良反应。各项临床试验中观察到的高血压发生率约为30%,其中中度高血压的发生率为3%~16%,多数为3度高血压。临床上应用抗血管生成药物的病人中,高血压的实际发生率可能高于这一数值,因为上述各项临床试验的入组病人均无高血压病史。应用抗血管生成药物的病人应在治疗开始前以及治疗中定期监测血压情况。既往有高血压病史且血压控制不稳定的病人不应开始抗血管生成药物的治疗。治疗过程中监测周期视不同药物而定,至少每隔2~4周应测量1次血压。应用抗血管生成药物后新发的高血压病人可以使用钙离子拮抗剂控制血压。血压控制稳定的病人如果在接受抗血管生成药物治疗后出现血压升高,应考虑原有降压药加量或加用另一种降压药物。如果口服降压药无法控制高血压,则应终止抗血管生成药物的使用。如果发生高血压危象,可以使用硝酸盐类药物,并永久终止抗血管生成药物的治疗。 2 曲妥珠单抗的不良反应和tkis的发生机制 靶向药物导致的心脏毒性主要包括Q-T间期延长、心肌缺血/心肌梗死、左心室功能障碍/左室射血分数(LVEF)下降、慢性心力衰竭等。心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应。单药曲妥珠单抗所致的无症状性LVEF下降的发生率为3%,严重的慢性心力衰竭发生率为0.6%。而与化疗联合时,心脏毒性的发生率明显升高。高龄病人、既往心脏病史、胸部放疗史、蒽环类等有心脏毒性的药物使用史都会增加曲妥珠单抗的心脏毒性。TKIs/MTKIs亦会导致Q-T间期延长,其具体机制目前尚不清楚。因此,在接受上述药物治疗时,必须监测心电图、LVEF及心肌损伤标志物如肌钙蛋白I和T等。 3 出血下血压 单抗类药物(如贝伐单抗)以及MTKI(如索拉非尼、舒尼替尼)对VEGF/VEGFR活性的抑制作用会导致出血。许多接受索拉非尼或舒尼替尼治疗的病人都出现甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血症状多数是轻微的,经过保守治疗后即可缓解。但是非小细胞肺癌病人中出现的肺出血(约为2%)则可能是致命的,所有肺出血事件都发生在中央型鳞癌病人,研究者认为出血可能与治疗后肿瘤空洞形成有关。因此,美国FDA批准的贝伐单抗的适应证是不可切除的、复发或转移的非鳞癌非小细胞肺癌。抗VEGF药物导致出血的机制尚未得到证实。所有接受VEGF抑制剂的病人都应监测凝血功能以尽早发现出血倾向,监测周期取决于药物的半衰期,单抗类药物应在治疗后2~3周,而TKIs至少应在治疗后1周即开始监测。 4 贝伐单抗相关的血栓性事件 血栓是一个较为少见但十分严重的不良反应,包括心肌梗死、缺血性肠坏死、休克、短暂性脑缺血发作、心绞痛和静脉血栓(包括深静脉血栓、肺栓塞和门静脉血栓)。贝伐单抗相关的血栓性事件多发生在胃癌(达28%),结直肠癌等其他肿瘤则相对较少。预防性使用华法林或其他抗凝药物可能能减少贝伐单抗相关的血栓事件,但是也增加了出血的风险。 5 抗vegf治疗 伤口新生血管的测定结果表明,抗VEGF药物会导致伤口愈合的延迟。Scappaticci等研究了贝伐单抗对晚期结直肠癌病人伤口愈合的影响。所有病人分为两组:一组病人在治疗前28~60d进行手术,另一组则在治疗期间进行手术。每组又各自分为治疗组和对照组:治疗组为化疗联合贝伐单抗,对照组为单独化疗。在治疗前28~60d进行手术的病人中,治疗组和对照组的伤口愈合并发症发生率分别为1.3%和0.5%;而在治疗期间进行手术的病人中,治疗组和对照组的伤口愈合并发症发生率分别为13.0%和3.4%。因此,抗VEGF治疗中的病人如需进行手术治疗,应在手术前后中止抗VEGF治疗。任何择期手术与末次贝伐单抗的使用必须间隔至少28d。对于既往曾接受过靶向治疗或正在接受靶向治疗的病人,如果需要进行急诊手术,应在多科协作下进行。 6 mtkis治疗中的前因 在贝伐单抗治疗结直肠癌的临床试验中曾有胃肠道穿孔的报告,穿孔部位包括胃、小肠或结肠,发生率为1.5%。目前已知的高危因素可能包括局部缺血或黏膜破损。局部缺血的组织在治疗过程中更易出现坏死和穿孔。慢性炎症性疾病、消化性溃疡、既往手术史或放疗史、肿瘤所致梗阻等都可能预示着胃肠穿孔的发生。MTKIs治疗过程中出现胃肠穿孔的资料非常有限。胃肠穿孔虽然少见,却可能危及生命,因此一旦出现穿孔迹象,应立即终止抗血管生成药物的治