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肿瘤靶向药物治疗非霍奇金淋巴瘤的研究进展 20世纪末，人们逐渐认识到肿瘤是一种具有多因素、多阶段发展的系统疾病。肿瘤基因异常是肿瘤逃离、血管生成和死亡的根本原因。最重要的是肿瘤细胞的消息转移和肿瘤血管的形成。因此，大型药物制造商正在关注这两个目标点。1997年, 第一个肿瘤分子靶向药物利妥昔单抗被美国食品药品管理局 (FDA) 批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤, 其后陆续涌现出针对肿瘤细胞增殖信号转导通路的曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗、伊马替尼及针对肿瘤新生血管生成的贝伐单抗、血管内皮抑素等药物。靶向药物使肿瘤治疗由细胞水平向分子水平过渡, 显著改善了肿瘤治疗效果, 成为肿瘤综合治疗策略中的重要部分, 被写入不同国家、地区的肿瘤治疗指南。当前全球上市的抗肿瘤分子靶向药物已达30余种, 另有100余种正在进行临床研究。 肿瘤分子靶向药物按作用机制主要分为表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 抑制剂、血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) /血管内皮生长因子受体 (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) 抑制剂和血小板衍生生长因子受体 (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) 抑制剂等;按分子质量可分为大分子单克隆抗体和小分子化合物[如酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) ]。部分国内上市及FDA批准的肿瘤分子靶向药物见表1。本文结合美国国立癌症综合网络 (NCCN) 指南中国版及部分临床研究, 总结代表性肿瘤分子靶向药物的临床研究和疗效评价, 对部分新上市的靶向药物作简要介绍。 1 egfr突变 广义的EGFR是由原癌基因Cerb B编码的具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体, 包括EGFR (HER-1) 、HER-2、HER-3与HER-4。它们定位于细胞膜上, 结构大致相同, 由膜外配体结合区、跨膜区和具有酪氨酸激酶 (TK) 活性的胞内区组成。表皮生长因子 (EGF) 与受体胞外区结合后, EGFR活化形成同源或异源二聚体形式, 导致胞内TK区被激活, 形成酪氨酸自身磷酸化, 激活下游的Ras-Raf-MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT信号通路, 导致细胞异常增殖并抑制肿瘤细胞凋亡。靶向EGFR的药物主要有两类:一类是作用于受体胞外区的单克隆抗体 (MAb) , 包括西妥昔单抗、帕尼单抗, 另一类是作用于受体胞内区的小分子TKI, 包括吉非替尼、厄洛替尼等。两类药作用部位不同, 但都通过阻断EGFR介导的细胞信号转导通路的激活, 抑制肿瘤生长及转移。 西妥昔单抗是半人源化的EGFR单克隆抗体, 与内源性配体竞争结合EGFR的胞外区, 阻断EGFR信号转导通路, 抑制细胞增长, 现已被FDA及国家食品药品监督管理局 (SFDA) 批准用于转移性结直肠癌的治疗。帕尼单抗是全人源化的EGFR单克隆抗体, 也是已上市的肿瘤治疗性单克隆抗体中唯一的Ig G2抗体, 该药在美国被批准用于转移性结直肠癌的治疗, 在国内尚未上市。CRYSTAL试验中, 西妥昔单抗联合FOLFIRI方案使KRAS野生型的转移性结直肠癌患者的无进展生存期 (PFS) 得到显著改善 (9.9个月vs.8.7个月, 风险比HR=0.68, P=0.02) 。OPUS试验中, FOLFOX方案基础上加入西妥昔单抗可使KRAS野生型患者客观有效率和PFS提高, 但没有观察到中位总生存获益 (加用西妥昔单抗22.8个月vs.单用化疗组18.5个月, HR=0.85, P=0.39) 。临床研究还表明, 西妥昔单抗的疗效与KRAS基因第12或第13位密码子的突变状态有关, 仅对KRAS野生型患者可延长无进展生存时间, 对突变型无效。这是因为KRAS基因突变后会自发激活RAS-Raf传导通路, 而不再受EGFR调控。因此药品说明书及指南中都强调西妥昔单抗必须要在用药前监测KRAS突变状态, 仅用于KRAS基因野生型患者。此外, KRAS下游的BRAF基因突变也可能是EGFR单抗耐药的标志因子。 吉非替尼、厄洛替尼是EGFR胞内区TKI, 二者结构类似, 都可口服, 在美国及国内都已上市。吉非替尼用于经含铂或多西他赛方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 。厄洛替尼于2004年被FDA批准用于至少一次化疗失败后的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。IPASS试验中, 吉非替尼同化疗 (卡铂/紫杉醇) 比, 提高了EGFR突变患者的无病生存率 (25%vs.7%) 及生活质量, 且骨髓抑制等不良反应更少见。荟萃分析发现