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b细胞分化的早期分化与调控机制 b、淋巴结是免疫抑制剂的一个重要因素，也是免疫抑制剂的一个重要因素。骨髓及胎肝中的多能造血干细胞 (pluripotent hematopoietic stem cells, PHSC) 可以分化为具有向髓系以及淋巴系分化能力的多能前体细胞, 它进一步分化为早期淋巴祖细胞。早期淋巴祖细胞在骨髓中分化为共同淋巴祖细胞。共同淋巴祖细胞能够分化产生B细胞、T细胞、自然杀伤细胞 (natural killer cell, NK) 以及树突状细胞 (Dendritic cells, DC) 。B淋巴细胞在骨髓中经历了顺序性分化:原B细胞 (pro-B) →前B细胞 (pre-B, 包括pre-BⅠ和pre-BⅡ) →未成熟B细胞 (immature B) 。然后, 骨髓中未成熟B细胞迁移到外围淋巴器官如脾脏、淋巴结等, 进一步成熟最终分化为浆细胞和记忆细胞, 行使免疫应答和免疫调节功能。众多调控因子参与了B细胞的发育过程。B细胞由造血干细胞向浆细胞分化是一复杂、分阶段的过程, 在整个过程中受到多种转录因子的调控。整个过程非常复杂, 需要不同的转录因子之间相互协调共同作用。同时, 这又是一个非常精确的调控过程, 如果在调控的过程中其中的转录因子发生异常的表达, 就有可能导致淋巴瘤的发生。因此对于B淋巴细胞分化的研究有着非常重要的意义。 1 b细胞初步分化的转移因素 在B细胞分化的早期阶段, 主要由PU1、E2A和EBF等转录因子调节。 1.1 pu1 1.2 2. 1.3 ebf和ea对b细胞分化的调节 免疫球蛋白基因重排的异常是B细胞淋巴瘤发生的重要因素, 可以作为常见淋巴瘤以及罕见的如肺原发性淋巴瘤样肉芽肿型大B细胞淋巴瘤等的诊断依据之一。 在早期B细胞分化相关的调节因子中, EBF起着相互协调作用, 与E2A和Pax5共同促进B细胞的分化成熟。EBF和Pax5共同调节免疫球蛋白重链和轻链的基因重排。O′Riordan 等的研究发现, EBF和E2A双敲除的鼠中原B细胞数目呈4倍的减少, 作用明显的强于单基因的敲除, 证明在B细胞分化过程中EBF和E2A相互协同表达的。还发现EBF和E2A双敲除后Pax5表达明显减少, 提示Pax5是EBF和E2A的下游基因。EBF还可以直接上调Pax5的表达, 而E2A不能。 最新的研究表明, 敲除EBF的淋巴祖细胞能逆向分化成T细胞、NK细胞、滤泡树突状细胞和粒细胞, 重新敲入EBF后的淋巴祖细胞可以诱导B细胞的分化, 并且伴随着免疫球蛋白的基因重排。PU1高表达会促使祖细胞向粒细胞分化, EBF可以抑制PU1的表达, 从而抑制其向粒细胞分化。这提示EBF不仅可以促进B细胞的分化, 也可以抑制祖细胞向粒细胞分化。在敲除Pax5的原B细胞, 转导EBF后可以看到调节B细胞分化的基因激活, 而调节向粒细胞分化的基因被抑制, 说明EBF调节B细胞分化是不依赖Pax5的。因此PU1、E2A和EBF既相互协调共同促进B细胞的分化, 又通过各自的调节通路独立地调节不同阶段B细胞的分化。 2 b细胞分化成熟过程中的调节因素 在B细胞不断分化的过程中, 当接受到外来抗原刺激以后B细胞会不断的发育成熟, 主要通过Pax5和bcl-6来调节。 2.1 pax在b细胞定型过程中的作用 最近的研究表明, 敲除Pax5的前B细胞能够分化为T细胞、巨噬细胞、NK细胞、滤泡树突状细胞和粒细胞, 重新敲入Pax5基因时会继续向B细胞分化, 因此Pax5在B细胞定型过程中起关键作用。Pax5通过抑制Blimp-1和XBP-1阻止其向浆细胞分化, 从而维持B细胞的特性, 促进其不断增殖。然而BCR的持续激活可以提高Pax5的表达, BCR信号可以促进肿瘤细胞的存活, 提示Pax5的异常表达与B细胞淋巴瘤的发生密切相关。 2.2 中心母细胞的增殖培养 最新的研究表明, 在生发中心B细胞中, bcl-6可以直接抑制p53的转录, 阻止细胞周期的停止和细胞的凋亡, 使生发中心不断扩增, B细胞 (中心母细胞) 不断增殖。生发中心B细胞的基因重排 (如SHM和CSR) 是通过基因的突变来完成的, 这就需要bcl-6抑制p53产生的凋亡反应。由于染色体易位或突变引起的bcl-6的持续高表达使得p53被抑制, 从而导致肿瘤的发生。在45%左右的弥漫性大B细胞淋巴瘤可以检测到bcl-6对p53的抑制, 因此bcl-6与淋巴瘤的发生有着密切的关系。 3 irf4、xbp-1、blimp-1的表达 在B细胞向浆细胞分化的过程中, IRF4、XBP-1与BLIMP-1共同调控浆细胞的成熟。IRF4、XBP-1与BLIMP-1各自的表达是独立的, 但要形成终末分化的浆细胞就需要3者的相互协调作用。在调节浆细胞分化的转录因