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中药有效成分的提取与研究 中药是中华民族天然药物及其人工替代品的一种独特形式。几千年来，中医药的使用经历了单味药向组合的转变。独特的是对中医理论的指导。中药之所以能防治疾病,是有物质基础的,并非空穴来风,其具有防治作用的物质即是中药有效成分。近几年来,对中药有效成分的研究与开发成为了一个热点,部分有效成分来源于单味药材,部分来源于复方,而开发成中药新药的有效成分多来源于单味药材。本文拟就单味药材有效成分的研究与中药新药研发的有关问题作如下探讨。 中药有效成分的分离提取 据张均田对中国建国50年中药化学与药理研究的主要成就的回顾(以下简称“回顾”),我国对常用中药有效成分的研究开始于20世纪上半叶,由留学回国的药理学家陈克恢在北京协和医学院药理学系研究中药麻黄,从中提取麻黄碱,惊动了全世界医药界。此后,我国学者又继续从常用中药中分离得到多个有效成分,例如从青黛中分离得到对慢性粒细胞白血病有效的靛玉红,从青蒿中分离得到具有明显抗疟效果的青蒿素,从北五味子中分离得到有较强降血清丙氨酸氨基转移酶的五味子丙素,从雷公藤中分离得到具有较强免疫抑制作用的雷公藤素甲,从人参中分离得到对原发性肺癌、肝癌有辅助治疗作用的人参皂苷Rg3等。此外,通过一系列的临床观察,还发现大毒中药砒霜中的主要成分三氧化二砷(As2O3)对治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)确有疗效。 要获得有效成分,分离提取的技术手段就显得至关重要。几十年来,我国学者积极引进、利用国外先进的分离提取技术、设备,如气相色谱、高效液相色谱、气-质联用、液-质联用、毛细管电泳、膜分离技术、大孔吸附树脂、超临界二氧化碳萃取等等,因而新技术、新设备层出不穷,为中药有效成分的获得提供了有力的技术保证。 如果仅仅是分离得到物质成分,而未经过药效学筛选,那么该成分的有效性还是要打问号的。在药效筛选方面,我国不仅采用传统筛选模式,即利用已有的体内、体外药理模型进行筛选,还利用高通量筛选技术对中药成分的有效性进行研究。除确认有效性之外,对于有效成分体内过程的研究,目前也有所进展。例如,人参皂苷Rg3药代动力学的研究就是一个例子。该成分进入人体后,其生物利用度非常低,难以解释其临床起效的原因。王广基等通过研究发现,在胃肠道及循环系统,人参皂苷Rg3可以转化成人参皂苷Rh2,后者再转化成苷元ppd,由ppd起主要的抗肿瘤作用。由于发生了Rg3的体内转化,自然以Rg3为跟踪对象的生物利用度数据就会使人困惑,导致对以Rg3为有效成分的中药新药参一胶囊的疗效产生怀疑。 关于中医疗效的研究 1. 复方的含量 对中药有效成分展开研究有利于明确药物作用的物质基础,阐明药物的作用机制。一味药材即是一个复方,而含有若干味药材的复方所含的成分就更多了,要搞清楚起效的物质基础及体内过程是相当困难的。而有效成分在这方面的优势就十分明显了,由于成分单一,其作用机制的因果对应性就比较明确,即便是通过肠内菌或肝脏首过效应发生了体内转化,也相对便于追踪。 2. 中药有效成分制剂的研究 “粗、大、黑”被作为对传统中药制剂特点的评价虽然有片面性,但也有其客观性。要改变这种状况,制剂创新是很重要的。中药有效成分制剂由于成分单一,其理化性质明确,可较为精准地选择辅料及成型工艺,通过药代动力学研究可为新剂型的选择提供令人信服的依据,因而是十分有利于制剂创新的。对于中药注射剂的研制,成分的明确性是该剂型立题依据中十分重要的一个方面,这在国家《药品注册管理办法》附件一中作出了明确的说明。 3. 测定量、准确性、合理性 目前,在中药质量标准的控制指标中,相当大一部分是标示性成分,而非有效成分,这样的质量标准,其科学性、合理性大大降低。不言而喻,有效成分对于药品质量标准的制定是再好不过的了。以护肝片为例,其处方中主要保肝降酶药为北五味子,《中华人民共和国药典》2005年版一部便据此改测北五味子特征性有效成分五味子醇甲,使专属性和有效性均得以提高。 4. 有利于自律依据的获得 在对中药有效成分研究的过程中,有许多研究成果可用于专利的申请,从而有利于中药自主知识产权的获得。 5. 复方制剂的作用 复方是中医临床用药的主要方式,通过药物之间的有机组合,可以发挥增效减毒、避免耐药性的作用,体现出治疗的全面性。建立在中药有效成分基础上的复方制剂,通过研究配伍找到合理的剂量配比,使得新复方既能说明起效的物质基础,又能说明复方组方的合理性。如此,就能做到继承不泥古,发扬不离宗,青出于蓝而胜于蓝,这也不失为对经典方实施二次开发的一个途径。 6. 青蒿素的历史溯源 对中药有效成分的研究还可以拓展药理学新视野,可以研制出新的治疗药物。据上文提及的“回顾”评述,当年对麻黄碱的研究发现其对心血管系统有类似肾上腺素的作用,为后来的拟交感神经药理研究开辟了道路,对现代药理学产生