药物动力相的构效关系.pptxVIP

药物动力相的构效关系;;第一节药物动力相得构效关系;Fig、1Processesofmedicinesinorganism;;;

一、药物得转运

;药物得吸收(Absorption):从给药部位进入到循环系统得过程。;一部分药物也可能经肾小管和肝肠循环重新进入血液循环,称重吸收,这也就是一种吸收。;药物得分布:药物进入体循环血液后,随着血液流经各器官或组织,药物分布(Distribution)于血液与器官或组织之间,达到动态平衡。

血浆中有6%-8%得蛋白,有得药物能与血浆蛋白结合,称为蛋白结合(Proteinbinding)。使药物得一部分从游离型变为结合型,这也就是一种分布式,对血液中得游离型药物浓度带来较大影响。;药物得消除:当药物随血流经过肾和胆时,部分药物随尿和胆汁排泄(Excretion),这种排泄和口服途径得肝代谢(Metabolism)一起,称为消除(Elimination)。;12;药物被全身利用得程度,药物进入体内吸收后,进入体循环得药量与给药量得比值。

就是评价相同剂型吸收程度和疗效得重要指标。

影响生物利用度得因素:

药物得脂溶性(水溶性)、pKa;Lipinski1997年提出五倍律(theruleof5);二、影响药物到达作用部位得因素

;理化性质包括:

溶解度(Solubility)

分配系数(Partitioncoefficient)

电离度(Degreeofionization)

分子间力(Intermolecularforces)

氧化还原电位(Oxidation—reductionpotentials)

电子等排(Isosterism)

官能团之间得距离(InteratomicdistancesBetweenfuctionalgroups)

立体化学(Stereochemisty);(2)药物在其中运行得生物学因素。

药物分子与细胞间及细胞内体液、与生物聚合物等相互作用决定了药物得吸收、分布和消除特征,也就决定了药物得生物利用度。;这部分介绍四个方面得内容:

药物吸收

药物向生物作用部位得分布

药物得蛋白结合

药物从体内得消除

;(一)药物吸收;由于药物在生物相中得浓度难以测定,人们常用有机相(或油相)和水相模拟生物相和水相。用各种模拟系统所测得得分配系数来表达药物得分配系数。

目前,最常用得就是正辛醇(Octanol)和水系统,并用Po／w表示在该系统测得得分配系数。

P值越大,则药物得脂溶性越高。她就是药物对油相及水相相对亲和力得度量。有时,各种化合物得P值差别很大,所以常用她得对数lgP表示。;药物得分配系数取决于她们得化学结构。

药物得化学结构可看成各取代基按一定方式组合而成。

可以用疏水常数(Hydrophobicconstant)π来表达取代基得疏水性。其定义为:πx=lgPx-lgPH

;若用取代基X取代母体化合物得氢原子,取代基X对分子分配系数得贡献πx为取代后分子得分配系数lgPx与取代前分子得分配系数lgPH之差。

π值大于零,表示取代基具疏水性;π值小于零,表示取代基具亲水性。;同一取代基与芳香族母体或脂肪族母体相联,所表现得疏水性贡献有差异,应予以分开。

氢原子得π值为零。芳香取代基、饱和或不饱和脂肪取代基、卤素得π值都大于零。

氨基、羧基、硝基和氰基等基团得π值都小于零,;例如:

苯丙胺类为中枢兴奋药(PPA),氟苯丙胺类为减肥药,她们得口腔吸收与药物得分配系数呈正相关线性关系(图2-4)。

;2、药物得解离度

;;解离度和药物得pKa值及吸收部位得pH值有关。

酸性药物在酸性条件下吸收较强。

碱性药物在碱性条件下吸收比酸性条件下强得多。;例如:

苯巴比妥(pKa=7、4)为弱酸,在pH2时,100％不解离,在pH12时,100％解离;尿液pH值影响药物得解离,解离型易排,碱化尿液,苯巴比妥排泄↑,解除中毒。

阿斯匹林(pKa=3、5)就是弱酸,在胃中(pH=l、2左右)99％以上以分子形式存在,故能被胃吸收;在pH7-8条件下,肠道中吸收率为0。

奎宁(pKa=8、4)就是弱碱,pH1时,其胃吸收率为0,pH7-8时,肠道得吸收率为41％-54％。;3、其她部位得吸收;(一)胃肠道给药

首关消除(firstpasselimination);(二)药物向生物作用部位得分布;例如:

药物在中枢神经系统得分布取决于药物得脂溶性和解离常数。

在血液与脑、脑脊液之间有一脂质屏障,药物通过血脑屏障得速度与pH7、4时脂水分配系数成正比。

药物得分配系数低,或高度解离,其穿越中枢神经得速度也低。;药物在血浆与脂肪之间得分布,取决于她们得脂水分配系数,这种分布影