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线粒体DNA突变相关的Leigh综合征

线粒体（mt）DNA突变相关的Leigh综合征是由线粒体能量生成异常引起的一系列进行性神经退行性疾病的部分表征。Leigh综合征（或亚急性坏死性脑脊髓病）特征为3～12个月时出现症状，常发生在病毒感染后。并发性急性疾病期出现的代偿失调［血液和（或）脑脊液乳酸水平升高］，通常与精神运动发育迟滞或退化有关。神经学特征包括肌张力减退、痉挛、运动障碍（包括舞蹈症）、小脑共济失调和外周神经病变。神经外症状可能包括肥厚型心肌病。约50%患者在3岁前死亡，通常由呼吸或心力衰竭引起。

Leigh病涉及的基因突变包括线粒体DNA（mtDNA）突变和核DNA突变，总数超过30个基因。mtDNA是通过母系遗传的模式传代，母亲可以将Leigh综合征的基因传递给男性和女性后代，但父亲不能传递线粒体基因到下一代。大部分Leigh综合征患者的遗传模式是常染色体隐性遗传或X连锁隐性遗传。

无论任何遗传基础，它引起的复合物突变将导致氧化磷酸化作用不能完成。Leigh病例可见在脑干和基底神经节的重要细胞受到影响。细胞能量的长期缺乏将导致细胞死亡，进而影响中枢神经系统和抑制运动功能。由于心脏和其他肌肉需要大量的能量，Leigh综合征的慢性能量不足将造成心肌细胞及其他肌细胞死亡。本节主要讨论mtDNA突变相关的Leigh综合征。

mtDNA突变相关的Leigh综合征的诊疗经过通常包括以下环节：

1.详细询问先证者的临床症状及遗传家族史。

2.查体时重点关注心脏和神经系统体征，尤其是疾病特征性的体征。

3.对疑诊患者进行相关的血液和脑脊液乳酸水平、脑成像、肌肉活检、呼吸链酶检查及分子遗传学检查等检测以确诊。

4.向患者解释检测结果、遗传咨询。

5.对遗传诊断明确，有生育要求的家系进行产前诊断，根据结果进行遗传咨询。

6.患者病情评估，制订治疗方案。

临床关键点

1.mtDNA突变相关的Leigh综合征的临床诊断需进行血液和脑脊液乳酸水平、脑成像、肌肉活检、呼吸链酶检查及分子遗传学检查等检测。

2.临床诊断和基因检测是确诊的两个重要手段。

3.该病为线粒体遗传病，应在此基础上进行遗传咨询。

4.无有效的治疗方法，主要是对症治疗。

5.分子遗传检测结果解读较为复杂，不能准确预测疾病是否发生、发病年龄、严重程度或进展率等。

6.分子遗传检测确诊产妇的致病线粒体突变是进行产前诊断的前提。

临床病例

患儿，男，4岁，因“发育迟缓”来门诊。初步病史采集如下：

患者共济失调，肌张力减弱，步态异常，痉挛，语言障碍，运动功能发育迟缓。脑脊液乳酸水平升高，肝功能正常。MRI显示脑基底节病变；眼科检查显示，患儿有远视；听力、心脏检查，未见异常。患者的母亲及一个舅舅有相似症状。

【问题1】根据上述门诊资料，患者最可能的诊断是什么？

思路1?：患儿为4岁，患者共济失调，肌张力减弱，步态异常，痉挛，语言障碍，运动功能发育迟缓；脑脊液乳酸水平升高，肝功能正常；MRI显示脑基底节病变，高度提示为Leigh综合征。

知识点

Leigh综合征和Leigh样综合征的临床诊断标准

Leigh综合征严格诊断标准由Rahman等（1996）制定：①进行性神经疾病，伴运动和智力发育迟缓。②脑干和（或）基底节病变症状。③血液和（或）脑脊液（CSF）乳酸水平升高。④以下症状中的一个或多个:a.神经放射成像显示典型Leigh综合征特征；b.典型神经病理改变：基底节、丘脑、脑干、齿状核和视神经多发性对称性坏死病变，组织学上，病变会有海绵状外观，特征为脱髓鞘、神经胶质增生和血管增生，神经元丢失也可能发生，但一般相对正常；c.受累的兄弟姐妹出现典型神经病变。

注意：在现代成像技术出现之前，Leigh综合征的诊断主要基于典型的神经病变特征，因此确诊仅能在尸检后进行。

Baertling（2014）等制定了类似的诊断标准用于无乳酸水平升高情况下的Leigh综合征的诊断，包括：①由线粒体功能障碍引起的多症状神经退行性疾病；②由遗传缺陷引起的线粒体功能障碍；③双侧中枢神经系统病变，与诊断成像发现的其他异常有关。

Leigh样综合征常用于描述临床或其他特征类似Leigh综合征，但由于具有非典型神经病理学（病变分布差异或其他不常见的症状，例如广泛的皮质破坏）、非典型或正常神经影像、正常血液和脑脊液乳酸水平或评估不全等未能符合严格诊断标准的患者。

思路2?：mtDNA突变相关的Leigh综合征是一种线粒体遗传病，致病基因只能从母亲传于儿女，患者母系亲属为致病基因携带者及可能的发病者。男性即便是致病基因携带者/患者，也不会将致病基因传给子女。需要详细询问亲属的患病情况，绘制系谱图。

询问家族史后发现患者舅舅也有类似症状。从系谱图看该家系只有女性遗传，男女皆可得病，符合线粒体遗传方式谱系特点（图18-