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21-脱氧皮质醇在21-羟化酶缺乏症诊断及监测中的应用研究进展2024

(全文)

摘要

21-羟化酶缺乏症(21-hydroxylasedeficiency,21-OHD)累及各个年龄阶段，可严重影响患者的生活质量，且失盐型病死率高，需要及时诊断并规范治疗。17-羟孕酮(17-hydroxyprogesterone,17-OHP)是筛查、诊断和监测21-OHD的传统指标。然而，17-OHP存在一些局限性：新生儿筛查假阳性率较高、波动较大以及受青春期及月经周期影响等。所以，

需要更好的指标以协助临床诊疗。近年来，一些研究提出21-脱氧皮质醇

(21-deoxycortisol,21-DF)可能是21-OHD更特异的标志物，其具有以下优点：21-DF在早产儿或其他形式的先天性肾上腺皮质增生症中不升高，且不受采血时间影响；21-DF是可靠的非经典21-OHD的诊断标志物；21-DF只来源于肾上腺。因此，该文对17-OHP的局限性及21-DF

的相对优越性进行综述。

先天性肾上腺皮质增生症(congenitaladrenalhyperplasia,CAH)是一组常染色体隐性遗传病，因肾上腺皮质激素合成途径中的各种酶缺陷引

起皮质醇缺乏、醛固酮缺乏和雄激素过多。最常见的CAH是由CYP21A2

基因缺失或突变导致的21-羟化酶缺乏症(21-hydroxylasedeficiency,21-OHD),发病率为1/200001/16000,占CAH的90%95%,

11β-羟化酶缺乏症次之。在最严重的失盐型21-OHD中，皮质醇和醛固

酮完全缺乏，雄激素增多，女性患儿出生时即可出现外生殖器模糊，所有患儿出生后不久即可出现肾上腺危象，若不及时诊治，病死率高。在单纯男性化型21-OHD中，醛固酮水平足以维持钠平衡，故而不出现失盐表现，女性患儿出生时即可出现外生殖器男性化表现，男性患者可出现外周性性早熟。非经典型CAH临床表现不特异，容易漏诊。如果未及时确诊并规范治疗，21-OHD患者可能会出现严重的不良结局，所以早期筛查、

诊断以及疗效监测尤为重要，这就需要能精准指导临床的生物标志物。

121-OHD中的17-羟孕酮(17-hydroxyprogesterone,17-OHP)

21-OHD是由CYP21A2基因突变引起的，该基因编码21-羟化酶。在糖皮质激素合成途径中，21-羟化酶将17-OHP转化为11-脱氧皮质醇，进而生成皮质醇。17-OHP作为该途径中21-羟化酶的主要底物，在21-OHD中明显升高，是目前21-OHD研究中最常检测的指标。在过去的60年中，在当时的检验技术能够检测的肾上腺代谢产物中，研究者报道了大量关于17-OHP及其代谢物在正常人和CAH患者中的研究数据，选择17-OHP作为21-OHD的疾病标志物。目前，很多国家通过检测17-OHP来筛查CAH尤其是21-OHD新生儿，早期诊断显著降低了该病的发病率和病死

率。长期的精准治疗及随访减少了患儿生长发育异常等并发症的发生。

217-OHP的局限性

首先，21-OHD新生儿筛查假阳性率较高而阳性预测值较低。大多数筛查

实验室使用较低的17-OHP截断值以提高灵敏度，这使得新生儿筛查阳性预测值低于6.6%[1-2]。有几个因素导致非21-OHD婴儿17-OHP水平升高。第一，胎儿肾上腺可产生大量17-OHP,所以正常早产儿体内17-OHP水平也会升高[3]。此外，有研究证明早产儿体内17-OHP的短暂升高与11β-羟化酶活性低有关[4]。第二，其他疾病的影响、生理应激以及生后采集样本过早可能会导致非21-OHD婴儿的17-OHP保持高水平[5-6]。第三，17-OHP水平随着出生体重的降低而显著增加[7]。第四，用免疫法检测17-OHP时存在与其他肾上腺类固醇或其前体的交叉反应，也可能导致17-OHP浓度升高[8]。为了减少假阳性，部分筛查实验室将婴儿的胎龄、出生体重和样本采集年龄纳入17-OHP截断值的评估，然而操作繁琐，也并未明显改善假阳性率[9]。部分实验室使用液相色谱-串联质谱法进行二级检测，可改善阳性预测值，但增加了成本，且该

技术在部分地区无法开展[10]。

除外21-OHD,17-OHP在一些其他形式的CAH中也会升高，包括11β-羟化酶缺乏症、3β-羟基类固醇脱氢酶缺乏症和细胞色素P450氧化还原酶缺乏症。由于临床上对疑似CAH