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化学药品特殊注射剂仿制药药学研究技术要求

摘要

特殊注射剂通常为改良型药物，通过对剂型、处方、工艺等进行优化设计解决药物的先天不足，以降低药物不良反应、提高疗效、提升患者顺应性等，具有较高的临床价值。特殊注射剂通常具有复杂的处方或采用特殊的制备工艺，具有较高的技术壁垒，在竞争日益激烈的仿制药市场中具有较大的优势。本文参考国内外指导原则，结合特殊注射剂的制剂特点，简要探讨化学药品特殊注射剂仿制药开发过程中药学研究需要关注的内容和技术要求。

关键词

特殊注射剂;多柔比星;紫杉醇;氟维司群;仿制药

随着我国药物研发水平的迅速提升、化学仿制药一致性评价和国家药品集中带量采购工作的推进和深入，在竞争日益激烈的仿制药市场中，复杂仿制药已成为诸多企业瞄准的目标。根据美国FDA的指导原则，复杂仿制药通常包括以下产品［1］:复杂的活性成分(如肽、聚合物、活性药物成分的复杂混合物、天然来源成分)、复杂制剂(如脂质体、胶体)、复杂的给药途径(如配制成混悬液、乳剂或凝胶剂的局部作用药物，皮肤病用药，复杂的眼科产品以及耳用剂型)、复杂剂型(如经皮给药剂型、定量吸入制剂、缓释注射剂)、复杂的药械组合产品(如自动注射器、定量吸入器)等，以及其他可受益于早期科学参与、存在批准途径或替代方法的复杂性或不确定性的产品。我国目前没有对于复杂仿制药的定义和范围，仅在化学仿制药质量和疗效一致性评价工作中，为与普通注射剂区分提出了特殊注射剂的概念［2］:与普通注射剂相比，特殊注射剂的质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等。可见我国提出的特殊注射剂为美国FDA所述的复杂制剂或复杂剂型。

特殊注射剂通常为改良型药物，通过对剂型、处方、工艺等进行优化设计解决药物的先天不足，以达到降低药物不良反应、提高疗效、提升患者顺应性等目的，具有较高的临床价值和市场效益。例如:1995年批准上市的第一个脂质体抗癌药物———盐酸多柔比星脂质体注射液，商品名Doxil?/Caelyx?，它采用硫酸铵梯度法将盐酸多柔比星包裹于PEG化脂质体内形成的特殊注射剂，相比普通的多柔比星注射液，抗肿瘤作用增加、药物半衰期延长、心脏毒性降低。由Celgene公司研发的注射用紫杉醇(白蛋白结合型)，商品名Abraxane?，则是以人血白蛋白为载体采用纳米分散技术制备的纳米微粒制剂，相比以聚氧乙烯蓖麻油为助溶剂的普通注射剂，过敏反应的发生率显著降低、输液时间缩短、耐受性明显提升。

无论是前期产品开发还是商业化生产过程控制和质量保证，特殊注射剂都有着较高的技术壁垒，能够成功上市的品种并不多。目前国内已批准上市的特殊注射剂主要有脂质体、微球、胶束、油溶液、包合物等，而且每个品种药品上市持有人数量均较少，甚至多个产品无仿制药上市，存在原研药垄断及尚未满足的临床需求，详见表1。

由于特殊注射剂通常具有相对复杂的处方或采用特殊的制备工艺，每个产品都具有特殊的性能和特点，药学研究方面需要结合制剂特性个性化地考虑研究和开发方案，进而确定不同于普通注射剂的关键质量控制策略。在化学药品特殊注射剂仿制药研发的整体思路方面，药学研究是基础，若仅通过药学研究不能充分确保与参比制剂质量和疗效的一致性，则可能需要进一步的非临床和/或临床研究。若药学研究结果提示仿制药与参比制剂不一致，可能需要对仿制药的处方工艺进一步优化后重新开展后续非临床和/或临床研究［2］。本文即以特殊注射剂为例简要介绍化学药品复杂仿制药药学研究的一般要求。

需要指出的是，部分特殊注射剂要真正做到与参比制剂做到质量和疗效一致存在极大挑战，比如醋酸亮丙瑞林缓释微球，在有些情况下企业或许会考虑突破仿制药的研发思路按改良型新药进行开发，此类情形不在本文讨论范围之内。

1、参比制剂选择

参比制剂是指经国家药品监管部门评估确认的仿制药研制使用的对照药品。仿制药应具有与参比制剂相同的活性成分、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量，并证明质量和疗效与参比制剂一致［3］，临床上可替代参比制剂发挥相同的临床作用。因此，选择参比制剂是仿制药研发的开始，参比制剂选择是否正确决定仿制药的成败。

参比制剂的遴选与公布由国家药品监管部门负责，随着我国参比制剂遴选工作的日益成熟，国家药监局在原国家食品药品监督管理总局《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告》(2016年第99号)的基础上，优化工作程序，于2019年和2020年相继发布了《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》和《化学仿制药参比制剂遴选申请资料要求》，以进一步提高参比制剂遴选工作的质量和效率［4－5］。截至2022年9月，国家药品监督管理局已正式发布60批参比制剂，包括脂质体、微球、包合物等多种特殊注射剂。