典型化学制药工艺.ppt

本品为白色结晶性粉末，稍有特异臭，几乎无味，几乎不溶于水，易溶于甲醇和丙酮等有机溶剂及碱液中。熔点74.5~77.5℃。布洛芬是一种非甾体消炎镇痛药，其消炎、镇痛和解热作用比阿司匹林大16~32倍。与一般消炎镇痛药相比，其作用强而副作用小，对肝、肾及造血系统无明显副作用。特别是对胃肠道的副作用很小，这是布洛芬的优势。适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、咽喉炎和支气管炎等。布洛芬是1967年由英国试制成功并首先生产的，此后日本、加拿大、联邦德国和美国等国家相继投产。1972年，国际风湿病学会推荐本品为优秀的风湿病药品之一。1975年后，国内有厂家开始试制生产。2布洛芬的合成路线2.1以异丁苯(衍生物)为原料异丁苯与乳酸衍生物反应(一步法)乳酸对甲苯磺酸酯与异丁苯在过量的AlCl3存在下一步反应生成布洛芬。主要缺点是产物中有大量的异构体，产品质量差，收率低。(2)格氏反应法用异丁苯的衍生物为原料、经格氏反应合成布洛芬。收率较高，但需用格氏试剂，反应条件苛刻。大多数原料须自制，所用试剂价格昂贵，乙醚易燃易爆不适合工业化生产。(3)氰化物法以对异丁基苯乙腈为中间体，经甲基化、水解得布洛芬。其中氯甲基化、氰化步骤中所用原料均有毒性，故操作要求较高，且存在设备腐蚀和“三废”问题。2.2以乙苯为原料以乙苯与异丁酰氯为原料经酰化、溴化、氰化、水解和还原制备布洛芬。原料较贵，工业化价值不大。2.3以异丁基苯乙酮为原料异丁基苯乙酮与氯仿在相转移催化剂存在下反应，产物再经氢解制得布洛芬。反应条件要求较高，副反应也较多。2.4环氧羧酸酯法(布洛芬的工业生产方法)是目前国内采用的主要方法。异丁苯与乙酰氯经傅-克反应得异丁基苯乙酮，再与氯乙酸异丙酯发生Darzens缩合，产物经水解、中和及脱羧反应制得异丁基苯丙醛，异丁基苯丙醛经氧化或经成肟、消除再水解成布洛芬。各步反应收率都比较高，其中醛肟法不存在氧化法的“三废”问题，更适合工业生产Darzens反应反应机理3布洛芬的生产工艺3.14-异丁基苯乙酮的合成在三氯化铝的催化下，乙酰氯与异丁苯发生傅-克酰化反应。由于异丁基是体积较大的邻对位定位基，乙酰基主要进入其对位，生成4-异丁基苯乙酮。反应需无水操作。工艺原理(2)工艺过程将计量好的石油醚、三氯化铝加入反应釜内，搅拌降温至5℃以下，加入计量的异丁苯，其间控制釜内温度5℃。再加入计量的乙酰氯。搅拌反应4h。将反应液在10℃下压入水解釜中，滴加稀盐酸，保持釜内温度不超过10℃，搅拌0.5h后，静置分层。有机层为粗酮，水洗至pH6。减压蒸馏回收石油醚后，再收集130℃/2kPa馏分，即为4-异丁基苯乙酮。收率80%。2微生物生产Stierle等从短叶红豆杉韧皮部分离到一种寄生真菌（Taxomycesandreanae）可以在特定的培养基中产生紫杉醇及其相关化合物，但由于目前产量极低，还未能在生产中得到应用。通过改变培养条件和应用重组DNA技术，可望提高紫杉醇的产量。由于根是除树皮外紫杉醇含量较高的器官，人们利用发根农杆菌（Agrobacteriumrhizogenes）侵染红豆杉植物外植体诱导生根，通过此培养系统进行紫杉醇生产的尝试，因为这一培养系统无需外援激素、发根生产迅速、遗传性状稳定而受到重视。积极寻找能合成紫杉醇或其类似的微生物，从微生物的合成途径中定位关键酶和克隆相关基因，将比对植物的研究有更大的意义。123使用生物工程法来合成利用生物工程的方法大规模生产紫杉醇是使用生物工程手段，培育、筛选出可大量产生紫杉醇的菌株，通过对它们不断地扩充培养，实现在培养基里“无限制地”生产紫杉醇，而无须再去砍伐自然界已所剩无几的红豆杉树。实例目前已从一棵百年红豆杉的树皮中分离、筛选出一株紫杉醇产生量十分可观的菌种，命名为HQD33，然后利用化学、物理等多种方法多次诱变、优化其基因结构，再利用生物工程的手段进行处理，最终培育构建出在每升培养液中可产出448.52微克紫杉醇的高产菌株。人工半合成为了保护紫杉树珍贵的资源，避免大量采集紫杉树树皮造成资源破坏，应将目标瞄向了利用可再生资源进行紫杉醇的生产。百时美施贵宝公司在充分保证泰素产品质量的前提下，1994年，他们成功地利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇。其半合成生产方法获得了美国FDA的批准。从此，太平洋紫杉树不再被破坏性采集，泰素的持续生产供应也得到了保障。紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有3