医药生物行业全球前沿创新专题报告：ActR通路阻断的临床应用之增肌.docx

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内容目录

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激活素受体通路（ActRPathway） 4

通路作用机制 4

通路阻断策略 5

关键配体之一：Myostatin 6

ActR通路阻断的临床应用：脊髓性肌萎缩症（SMA） 7

脊髓性肌萎缩症（SMA） 7

SMA获批疗法局限性 8

SMA临床未满足需求 9

ActR通路阻断的临床应用：体重管理 10

靶向ActRII通路药物 11

Apitegromab(ScholarRock) 11

SMA适应症 11

体重管理适应症 13

Taldefgrobep(BIOHAVEN) 14

GYM329(ROCHE) 18

Trevogrumab(REGENERON) 19

Bimagrumab(EliLilly) 21

4.6 LAE102（来凯医药） 24

风险提示 24

图表目录

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图1.激活素受体通路激活机制 5

图2.靶向latentMyostatin有望减轻药物毒性问题 6

图3.Myostatin的生物合成 7

图4.SMA的临床分型 8

图5.SMA存在肌肉萎缩针对性治疗需求 10

图6.SMA现有治疗方案市场空间大约45亿美元 10

图7.肌肉保留对于健康减重具有重要意义 11

图8.ApitegromabPh3达到主要终点 12

谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准图9.ApitegromabPh3所有亚组均显示Apitegromab获益优于安慰剂组 12

谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准

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图10.ApitegromabPh3HFMSE取得显著优势 12

图11.ApitegromabPh3中HFMSE3分比例显著高于安慰剂组 12

图12.ApitegromabPh3安全性数据显示安全耐受 13

图13.ApitegromabPh3试验设计 13

图14.ApitegromabPh3患者基线 13

图15.Ph2临床计划 14

图16.SRK-439临床前数据显示具有肌肉保护作用 14

图17.Taldefgrobep作用机制 15

图18.Taldefgrobep、Apitegromab和GYM329的作用机制示意图 15

图19.TaldefgrobepPh2主要终点未达到统计学差异 16

图20.Taldefgrobepph1数据显出具有肌肉质量增长效应 17

图21.GYM329作用机制和给药方式 18

图22.GYM329临床前数据显示出具有更优的肌肉质量增长效应 18

图23.Trevogrumabph2试验设计 19

图24.联合疗法可以显著改善减重结构 21

图25.Bimagrumabph2临床设计 22

图26.Bimagrumabph2数据显示可以显著提升肌肉质量 22

图27.Bimagrumabph2安全性数据 23

图28.Bimagrumab目前正在开展2项临床试验 23

图29.来凯医药管线布局 24

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激活素受体通路（ActRPathway）

通路作用机制

转化生长因子β（TGFβ）超家族包含三十多个成员；其中许多在胚胎发育和出生后的生长过程中至关重要。其中ActivinA、Myostatin（GDF8）、GDF11被发现通过激活素受体通路对肌肉、血液和骨骼起到调节作用。

以其中一个配体Myostatin为例，激活素受体通路的激活机制可以简述为以下过程：

Myostatin（GDF8）与激活素受体复合物结合（II型受体捕获配体、进而吸引

I型受体靠近并与配体结合、受体复合物以紧密构型完成组装）；

受体复合物的空间邻近性使得II型受体得以磷酸化激活I型受体；

I型受体磷酸化Smad2/Smad3复合物，并招募Smad4组分；下调AKT的表达，并在下游去磷酸化FOXO；

Smad复合物和FOXO进入细胞核后，作为转录因子，激活参与肌肉萎缩的下游基因的表达，如MuRF1和Atrogin1；

通过泛素化作用加速肌肉蛋白的分解，导致肌肉萎缩。

激活素受体复合物包括两个I型受体和两个II型受体，与经典TGFβ信号通路类似，I型受体负责信号转导，但自身无法单独结合配体；II型受体捕获胞外配体