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CSCO抗肿瘤药物相关肝损伤诊疗指南(2025)

抗肿瘤药物相关肝损伤（AntineoplasticDrug-InducedLiverInjury,ADILI）是指接受抗肿瘤治疗过程中，由化疗药物、分子靶向药物、免疫检查点抑制剂（ICIs）、抗体药物偶联物（ADC）、细胞治疗（如CAR-T）等直接或间接作用导致的肝脏功能异常或组织损伤。其发病机制复杂，涉及药物直接毒性、代谢产物介导的氧化应激、免疫介导的炎症反应及遗传易感性等多因素，临床表现多样，严重者可进展为肝衰竭甚至危及生命。以下从定义与分型、流行病学特征、危险因素、临床表现与诊断、评估分级、预防监测及治疗原则等方面系统阐述ADILI的诊疗规范。

一、定义与分型

ADILI的诊断需满足：①抗肿瘤治疗后出现肝脏生化指标异常或肝损伤相关症状；②排除其他可解释肝损伤的病因（如病毒性肝炎活动、胆道梗阻、肿瘤肝转移、感染、自身免疫性肝病等）。根据肝脏生化指标变化特征，ADILI分为三型：

1.肝细胞损伤型：以丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高为主，符合ALT≥3×正常值上限（ULN）且（ALT/ALP）≥5（ALP为碱性磷酸酶）；

2.胆汁淤积型：以ALP升高为主，符合ALP≥2×ULN且（ALT/ALP）≤2；

3.混合型：ALT和ALP均升高，且2（ALT/ALP）5。

免疫检查点抑制剂相关肝炎（ICI-Hepatitis）为特殊类型，属于免疫介导性肝损伤，常表现为肝细胞损伤型或混合型，可伴自身抗体阳性（如ANA、SMA），组织学以汇管区及小叶内淋巴细胞浸润为特征。

二、流行病学特征

不同类型抗肿瘤药物的ADILI发生率差异显著：

-细胞毒性化疗药物：总体发生率约5%-30%，与药物种类、剂量及联合方案相关。例如，奥沙利铂（3-5周期后肝窦损伤发生率约20%-40%）、吉西他滨（ALT升高发生率约15%）、甲氨蝶呤（长期使用肝纤维化风险约5%-10%）；

-分子靶向药物：抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如仑伐替尼（ALT升高发生率约30%-40%）、索拉非尼（3/4级肝损伤约2%-5%）；EGFR-TKI如阿法替尼（ALT升高约15%）；ALK-TKI如阿来替尼（3/4级肝损伤2%）；

-免疫检查点抑制剂：单药治疗时ICI-Hepatitis发生率约1%-8%（PD-1/PD-L1抑制剂），CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）联合治疗时可升至20%-30%；

-新型疗法：ADC药物（如DS-8201）肝损伤发生率约5%-10%，主要表现为转氨酶升高；CAR-T细胞治疗相关肝损伤（CRS相关）发生率约30%-50%，多与细胞因子风暴（CRS）相关，严重程度与CRS级别正相关。

三、危险因素

ADILI的发生是宿主、药物及治疗因素共同作用的结果：

1.宿主因素：①基础肝病（慢性乙型/丙型肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化）；②年龄（≥65岁或18岁）；③遗传因素（如NAT2慢乙酰化表型、CYP450酶基因多态性）；④合并症（糖尿病、肾功能不全、胆道系统疾病）；

2.药物因素：①药物肝毒性潜能（如奥沙利铂、甲氨蝶呤、阿霉素）；②联合用药（如TKI与化疗药、抗真菌药联用增加肝代谢负担）；③药物剂量（如阿霉素累积剂量550mg/m2时肝毒性风险显著升高）；

3.治疗因素：①治疗周期（多周期化疗或长期靶向治疗）；②给药方式（静脉推注较滴注更易引起暴发性肝损伤）；③既往ADILI史（再次暴露同一药物时复发风险增加3-5倍）。

四、临床表现与诊断

ADILI临床表现可从无症状生化异常到急性肝衰竭（ALF）：

-无症状型：占60%-70%，仅表现为ALT、AST或ALP轻度升高（≤3×ULN），无自觉症状；

-轻中度症状型：约20%-30%患者出现乏力、食欲减退、恶心、右上腹隐痛，部分伴皮肤瘙痒（胆汁淤积型）；

-重度或急危型：10%患者进展为重度肝损伤（ALT5×ULN或TBil2×ULN）或ALF（INR≥1.5伴肝性脑病），表现为黄疸（皮肤/巩膜黄染）、腹水、意识障碍等。

诊断流程：

1.病史采集：记录抗肿瘤药物使用时间（潜伏期，化疗多为1-3周，靶向药多为2-8周，ICIs多为4-12周）、剂量、联合用药及既往肝病史；

2.实验室检查：①肝功能（ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil、ALB、INR）；②病毒学（HBsAg、HBV-DNA、HCV-Ab、HCV-RNA）；③自身抗体（ANA、SMA、AMA）；④炎症指标（CRP、IL-6，提示CRS相关肝损伤）；

3.影像学检