羧甲基多孔板栗淀粉-海藻酸钠凝胶微球制备及其缓释性能研究.pdfVIP

摘要

常见的某些用于治疗肠道疾病的口服药物由于溶解度较差、生物利用率低，使

其治疗效果欠佳，同时人体体液环境pH存在差异，日常给药需考虑此因素。现可

通过有效药物递送系统借助药物载体将药物运输至人体肠道治疗部位进行药物结肠

靶向释放治疗。其中多糖基智能水凝胶因原料可再生、生物相容性好及可降解的优

势在药物靶向递送领域受到广泛关注。板栗淀粉（CNS）作为我国特色农产品，产

量高，直链淀粉含量高凝胶性能好且无麸质，但原板栗淀粉（N-CNS）pH响应性及

理化特性较差，需对其进行改性以期应用于药物靶向递送。因此，本文以CNS为原

料，对其进行复合酶解、醚化复合改性制备得到pH敏感性的羧甲基多孔板栗淀粉

（CM-PCNS），将其与海藻酸钠（SA）原位复合，并以氯化钙为交联剂制备得到

pH响应性羧甲基多孔板栗淀粉载药凝胶微球（SA/CM-PCNS/AMO），研究其对模

型药物阿莫西林（AMO）的体外释放性能及AMO释放动力学、体外抑菌性能及体

外细胞毒性，并以小鼠溃疡性结肠炎（UC）为模型进行体内药效学验证。

本论文的主要研究内容及主要结果如下：

首先，以CNS为原料，以α-淀粉酶（AM）、糖化酶（DE）复合酶解制备多孔

板栗淀粉（P-CNS），在此基础之上以氯乙酸钠（SC）为醚化剂改性得到CM-PCNS，

并通过扫描电镜（SEM）、红外光谱（FT-IR）、X射线光电能谱（XPS）、X射线衍

射（XRD）及核磁共振波谱（NMR）进行结构表征。之后对酶解温度、时间、复

合酶量及酶配比进行单因素探究得到制备P-CNS最佳工艺条件：酶解温度50℃、

酶解时间7h、复合酶量1.4%、酶配比为2:3。在此基础之上，探究乙醇浓度、淀粉

乳浓度、n(SC):n(AGU)、n(NaOH):n(AGU)、碱化时间、醚化时间对CM-PCNS取代

度的影响，并采用三因素四水平响应面实验对CM-PCNS的制备工艺进一步优化，

得到最佳的反应条件为：醚化剂用量为n(SC):n(AGU)=2.00，碱化剂用量为

n(NaOH):n(AGU)=2.50，醚化时间3.00h，碱化时间为44.00min，得到的CM-PCNS

取代度为0.5160±0.0039。最后对最佳工艺条件下制备的CM-PCNS进行热稳定性、

透光率、溶解率及冻融稳定性理化特性的测试，结果表明改性得到的CM-PCNS较

CNS的理化性质得到极大程度的改善。

其次，以上述最佳工艺条件制备得到的CM-PCNS为原料，与SA采用原位复合

制备得到SA/CM-PCNS/AMO，并通过SEM、FT-IR、XPS、X射线能谱（EDS）、

XRD进行结构表征。之后探究SA、CM-PCNS、AMO和氯化钙的质量浓度及交联

时间对SA/CM-PCNS/AMO包封率、载药量及AMO累计释放率的影响，得到最佳

工艺条件：SA质量浓度为1%、CM-PCNS质量浓度为3%、AMO质量浓度为3%、

氯化钙质量浓度为1%，交联时间为2h。性状多表现为AMO的颜色，冷冻干燥后

呈现不同程度的皱缩。对制备的SA/CM-PCNS/AMO分别进行热稳定性、零电荷点

pH的测定，结果表明SA/CM-PCNS/AMO热稳定性得到提高，零电荷点pH为5.20。

最后，将SA/CM-PCNS/AMO应用于体外释放、体外抑菌及体外细胞毒性实验，结

果表明，在体外释放实验中SA/CM-PCNS/AMO在模拟胃液条件下溶胀释放受到抑

制，溶胀率为433.13%，而释药率仅为14.69%，且释药动力学模型多为零级释放、

一级释放动力学模型等Fick扩散机制；而在碱性条件下溶胀释放得到极大提升，溶

胀率、释药率最大分别为1581.71%、86.52%，释药动力学为Higuchi释放、Ritger-

Peppas释放动力学模型等骨架溶蚀为主导的非Fick扩散机制。表明制备得到的

SA/CM-PCNS/AMO具有pH响应性，初步实现胃液中抑制释放，肠液中大量长时释

放的研究目标。体外抑菌实验表明SA/CM-PCNS/AMO对大肠杆菌、金黄色葡萄球

菌均表现出抑菌性，对后者抑菌效果更敏感；体外细胞毒性实验中表明空白载体材

料安全无毒，SA/CM-PCS/AMO的释药量较多致使细胞存活率较