头孢丙烯酶法制备及结晶过程研究.pdfVIP

摘要

头孢丙烯作为第二代头孢菌素，具有广谱抗菌性。头孢丙烯主要适用症为呼吸

道感染、皮肤和皮肤软组织感染和中耳炎。现阶段工业中最普遍的头孢丙烯的生产

方式仍是化学合成间歇生产，化学合成法污染大、能耗高，间歇生产批次间产品质

量不稳定。为解决以上问题，本文系统地研究了头孢丙烯酶法制备、MSMPR连续结

晶动力学、双股进料结晶工艺和MSMPR连续结晶工艺。

采用生物酶催化法，选择固定化青霉素酰化酶在去离子水中催化7-APRA和D-

对羟基苯甘氨酸甲酯反应生成头孢丙烯。以产品收率、纯度和粒度为指标，通过单

因素实验法研究了各操作参数对酶法合成过程的影响，确定了优化反应条件：母核

与侧链摩尔比为1:1.35、母核与水质量比为1:10、母核与酶质量比为1:1.0、反应pH

为6.8-7.0、搅拌速率为250r·min-1。在此工艺下，头孢丙烯粗品质量收率可达139.80%，

纯度为96.38%，产品容易与酶分离。本实验结果对其他头孢菌素类化合物的酶法制

备流程具备参照意义。

在MSMPR连续结晶器中利用连续稳态法研究了头孢丙烯动力学。测定样品的

粒度分布，应用粒度无关生长速率模型计算得到头孢丙烯连续结晶的成核速率和生

长速率。利用分析软件回归实验数据，获得头孢丙烯连续结晶的动力学方程。本研

究结果为头孢丙烯连续结晶过程的开发提供了基础数据和理论支撑。

设计并搭建了头孢丙烯双股进料结晶实验装置，通过单因素实验探究了各因素

对头孢丙烯结晶产品粒度、产率和晶习的影响，得到以下优化操作条件：头孢丙烯

-1-1

原料液初始浓度为15%，滴加速率为1.3ml·min，搅拌速率为300r·min，一次养

晶pH为1.9-2.1，养晶温度为30℃，养晶时间为60min。产品收率达90.19%，方片

状晶体，中值粒径为146μm，径距为0.955，粒度分布均匀，少见聚结和破碎现象。

设计并搭建了头孢丙烯二级MSMPR连续结晶实验装置，考察了不同操作参数

对产品质量的影响，得到以下优化工艺条件：原料液初始浓度为15%，停留时间为

30min，养晶pH为1.7-1.9，养晶温度为25℃，搅拌速率为300r·min-1。产品收率达

81.90%，中值粒径为103μm，径距为1.304，晶体粒度分布好。比较了头孢丙烯双

股进料结晶、MSMPR连续结晶和间歇结晶产品，双股进料结晶和连续结晶产品质量

优于间歇结晶产品；双股进料结晶工艺产率高，产品粒度分布均匀，晶习完整，有

利于获得晶体粒度较大的产品；连续结晶产品粒径更小，质量更稳定，晶习完整。

关键词头孢丙烯；酶法合成；MSMPR连续结晶动力学；双股进料结晶工艺；

MSMPR连续结晶工艺

Abstract

Cefprozilmonohydrate,asecond-generationcephalosporin,possessesextensive

antibacterialproperties.Itismainlyusedtotreatrespiratoryinfections,skinandsofttissue

infections,andotitismedia.Currently,themostcommonmethodofproducingcefprozil

monohydrateintheindustryischemicalsynthesisandbatchproduction.Thechemical

synthesismethodisassociatedwithsignificantenvironmentalpollutionandhighenergy

consumption,whilebatchproductionoftenleadstoinconsistentproductqualit