针对蛋白质降解剂的E3连接酶配体AI筛选.pdfVIP

针对蛋白质降解剂的E3连接酶配体AI筛选1

针对蛋白质降解剂的E3连接酶配体AI筛选

摘要

蛋白质降解靶向嵌合体（PROTACs）作为新兴的药物开发策略，通过诱导目标蛋

白与E3泛素连接酶的相互作用，实现特定蛋白的靶向降解。E3连接酶配体的筛选是

PROTACs开发中的关键瓶颈之一。本报告系统阐述了基于人工智能技术的E3连接酶

配体筛选方案，旨在建立高效、精准的虚拟筛选流程。报告首先分析了蛋白质降解剂领

域的研究现状与技术挑战，随后详细介绍了基于深度学习的分子表征、构效关系建模、

生成式设计等核心技术方法。研究方案整合了多模态数据融合、主动学习循环、可解释

性AI等前沿技术，构建了从数据准备到实验验证的完整技术路线。通过实施分阶段的

研究计划，预期将建立包含10万级E3连接酶配体的数据库，开发35种高性能筛选模

型，并发现至少5类新型E3连接酶配体骨架。报告还全面评估了技术风险、数据风险

与市场风险，并提出了相应的应对策略。本方案的实施将显著提升PROTACs药物发

现的效率，为靶向蛋白质降解领域的发展提供重要技术支撑。

引言与背景

蛋白质降解技术的发展历程

蛋白质降解技术起源于20世纪80年代，当时科学家们首次发现了泛素蛋白酶体

系统（UPS）在细胞内蛋白质稳态维持中的关键作用。2001年，Crews和Deshaies团

队首次提出了PROTACs的概念，开创了靶向蛋白质降解的新纪元。经过二十余年的发

展，PROTACs技术已从最初的实验室概念发展成为备受关注的新型药物开发策略。根

据《NatureReviewsDrugDiscovery》2023年的统计，全球已有超过15种PROTACs

药物进入临床试验阶段，其中ARV110和ARV471等候选药物在临床研究中展现出显

著疗效。蛋白质降解技术相比传统小分子抑制剂具有独特优势：它不仅能抑制蛋白功

能，还能彻底清除致病蛋白，可靶向传统”不可成药”靶点，且具有催化作用机制，用药

剂量更低。这些特性使PROTACs在肿瘤、神经退行性疾病、免疫疾病等领域展现出巨

大潜力。

E3连接酶在PROTACs中的核心地位

E3泛素连接酶是泛素蛋白酶体系统中的关键组成部分，负责识别特定底物并催化

泛素链的形成。在PROTACs分子中，E3连接酶配体部分决定了降解剂的细胞内分布、

组织特异性及潜在毒性。人类基因组中编码了约600种E3连接酶，但目前已开发的配

体仅针对不到10种，主要包括CRBN、VHL、MDM2、IAP等少数几种。这种E3连接

酶配体的稀缺性严重限制了PROTACs技术的广泛应用。根据《CellChemicalBiology》

针对蛋白质降解剂的E3连接酶配体AI筛选2

2022年的综述，当前PROTACs研究中超过80%的案例使用CRBN或VHL配体，导

致”配体瓶颈”问题日益突出。开发新型E3连接酶配体不仅能扩展PROTACs的应用范

围，还能实现组织特异性降解、克服耐药性等高级功能。因此，建立高效的E3连接酶

配体发现方法已成为蛋白质降解领域的迫切需求。

人工智能在药物发现中的应用现状

人工智能技术近年来在药物发现领域取得了突破性进展。深度学习模型在分子性

质预测、虚拟筛选、分子生成等任务中展现出超越传统方法的性能。例如，DeepMind

的AlphaFold2在蛋白质结构预测方面实现了革命性突破，准确率接近实验测定水平；

InsilicoMedicine的生成式AI平台已将新药发现周期缩短至18个月。在配体发现方

面，AI技术通过学习大规模化合物靶点相互作用数据，能够预测分子结合亲和力、识

别关键药效团特征、生成新型分子结构。根据《NatureBiotechnology》2023年的行业

报告，采用AI技术的药物发现项目成功率比传统方法提高23倍，研发成本降低30%

以上。这些进展为E3连接酶配体的智能筛选提供了坚实的技术基础。本方案将系统整

合多种AI技术，构建针对E3连接酶配体的专用筛选平台，解决当前PROTACs开发

中的关键瓶颈问题。

研究项目概述

项目核心目标与意义

本项目旨在开发基于人工智能的E3连接酶配体筛选