教师培训_CTD格式申报对药品研发和审评的影响石磊.PPTVIP

*3.2.S.2.3物料控制（续）起始原料（SM）——GMP监管的起点起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性。终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标。后续反应的投料比例不符，副产物增加，收率降低。反应异常，甚至无法进行，如：-催化毒物的存在使催化剂中毒-水分含量高使格式试剂不能正常反应-……前言3.2.S.2生产信息*起始原料（续）建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，保证不同批次起始原料的质量一致性起始原料的质量控制——项目的针对性-起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控制项目-手性起始原料，需设置光学纯度控制项目-对于必须在干燥条件下反应，需对水分进行严格控制-……前言3.2.S.2生产信息*起始原料（续）起始原料的质控标准——限度的合理性三批SM的含量实测结果皆是在98%以上，标准限度定位95%，依据不充分。某SM中含有10%的杂质A，研究结果显示其存在对后续反应无影响，终产品中无杂质A及其他0.1%的杂质存在，SM标准中杂质A的限度定为10%。关注：起始原料中杂质的去向及对终产品的影响前言3.2.S.2生产信息*起始原料（续）从SM到终产品，如果申报的工艺步骤较短、SM的结构复杂，监管机构可能要求申请人:固定SM的来源，提供其生产工艺和过程控制结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提供方法学验证资料，以及检验报告，重点关注杂质的情况提供对SM生产商的审计报告，并对生产厂进行延伸检查前言3.2.S.2生产信息*3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制关键（Critical）：为保证药品符合要求而确立的必须被控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件、试验要求或其他有关的参数或项目。——ICHQ7A关键步骤及关键工艺参数对种产品的质量有重要影响，关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生明显影响。前言3.2.S.2生产信息*3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制关键步骤：在3.2.S.2.2生产工艺和过程控制中需提供全部生产工艺（关键/非关键），本模块重点阐述关键工艺步骤。判出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤等）及其工艺参数的控制范围。提供确定关键步骤/关键工艺参数控制范围的依据。关键步骤/关键工艺参数控制范围的确定应在3.2.S.2.6生产工艺开发阶段获取信息。前言3.2.S.2生产信息*关键步骤的界定（1）依据经验尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响。例如：付-克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、试剂的干燥情况。前言3.2.S.2生产信息*关键步骤的界定（续）（2）依据前期（小试/中试）研究的结果水解步骤：pH值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大影响羟乙基化步骤：投料比、反应时间对提取度、C2/C6比值有直接影响关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对以上步骤和以上参数严格控制前言3.2.S.2生产信息淀粉水解水解产物羟乙基化羟乙基淀粉*关键步骤的界定（续）（3）依据惯例越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影响越大终产品的精制、纯化工艺步骤：直接影响原料药的有关物质、残留溶剂、晶型、溶剂化物等粉碎步骤：粉碎模式、粉碎时间等对原料药粒度控制的影响前言3.2.S.2生产信息*3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制中间体控制：列出分离中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中出现的各种偏差。质控前移：保证终产品的质量一致性，有利于精制等后处理操作关注：各中间体中的杂质溯源和杂质去向！前言3.2.S.2生产信息*3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制评价要点关键步骤是否已界定，是否提供了支持性数据，关键步骤的界定是否合理。是否制定了各中间体、粗品的质控标准，质控标准是否合适。所有关键的操作参数、过程检测、中间体及粗品的质量。关键步骤的控制是否与相关批（例如工艺验证批等）的批生产记录一致。前言3.2.S.2生产信息*杂质分析方法的验证的科学性现状线性及范围、检测线、准确度等仅采用主成分进行替代研究，并未真实反映方法对需检测杂质的可行性。国际通行要求对特定杂质均采用杂质对照品进行分析方法的验证。