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异维A酸生殖毒性研究进展与临床管理策略2026

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异维A酸，作为13顺式维甲酸的合成衍生物，自1982年获批以来，

一直是国内外治疗重度结节袭肿型痊疮的“金标准“药物[l]。其理化

特征表现为低水溶性及光热不稳定性，易氧化降解。口服后经胃肠道吸收，

首过效应显著，在体内迅速转化为活性代谢产物全反式维甲酸，其半衰期

为7~39h,平均消除半衰期为20h。它通过抑制皮脂分泌、调控角质形

成细胞分化和抗炎作用显著改善顽固性痊疮。大址的临床研究和实践显示

异维A酸可能是通过以下机制改善痊疮症状：调节激素相关通路，抑制雄

激素受体活性；激活过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome

proliferator-activatedreceptor,PPAR)y信号通路和上调p53表达，

促进皮脂腺细胞程序性死亡；抑制促炎因子信号转导和转录激活因子3

(signaltransducerandactivatoroftranscription3,STAT3)的

活性，上调p53、叉头框蛋白03(forkheadbox03,FOX03)等炎

性相关基因，诱导抗菌肤的表达(2-5)。

异维A酸的不良反应包括皮肤干燥、鼻黏膜出血、肝酿升高、血脂异

常、抑郁、焦虑、关节痛、关节炎和胎儿畸形等。研究显示，异维A酸引

起皮肤或黏膜不良反应主要与药物抑制皮脂分泌和影响角质层屏防功能

相关；它通过全身循环作用千多器官，清除途径尚未完全明确，但肝代

为主要路径，可能伴随肝酶升高风险；它能显著下调脂质代谢相关基因表

达，引起血胆固醇及甘油三酣水平升高；它同时干扰维生素D作用，间接

影响骨代谢(6-15)。

尽管异维A酸在临床治疗中展现出卓越的疗效，但其显著的生殖毒性

风险给临床医生带来了决策上的困境，并对患者造成潜在的危害。为此，

各国实施了妊娠预防计划，但意外妊娠和胎儿畸形案例仍时有发生。目前，

它的生殖毒性机制研究已取得不少进展，但仍有很多问题尚不明确。本文

就异维A酸对生殖系统的毒性作用进行综述，包括致畸性、对女性生殖功

能及男性生殖功能的影响，并深入探讨其分子机制、物种敏感性差异及临

床风险管理策略，以期为深入研究异维A酸生殖毒性的机理和优化临床治

疗方案提供科学依据。

一异维A酸的致畸性特征与毒性机制

1致阳生特征：异维A酸是已知的生殖毒性强致畸原，其致畸风险在

妊娠早期（器官形成期）尤为突出。流行病学研究显示，妊娠早期暴露千

异维A酸的胎儿先天畸形率为21%~30%，显著高千基线人群的3%~5%。

典型畸形谱包括颅面部缺陷（如小耳畸形、颅骨三角化）、中枢神经系统

异常（小脑发育不全、脑积水）、心血管畸形（大血管缺陷、室间隔缺损）

及胸腺发育异常导致的免疫缺陷，临床研究显示，即使妊娠4周内的短期

暴露也可能诱发严重畸形，提示其毒性作用具有“无安全阙值”特征

[16-19]。

2物种敏感性差异：人类对异维A酸的敏感性与啃齿类动物相比存在

显著差异，这主要与异维A酸的代谢酶、代谢途径和胎盘屏障透过率相关。

异维A酸更容易跨过胎盘屏障进入胎儿循环，导致人类胎儿暴露风险更高，

而啃齿类动物药物代谢酶（如GSTs和DMET蛋白）的表达活性更强，

导致啃齿类动物能更快地清除药物，降低异维A酸的毒性风险[20-21]。

.mg/kg)

例如，人类治疗剂量(0.5-15即可致畸，而小鼠需超过100

mg/kg(retinoicacidrecept