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多种实体瘤免疫联合靶向治疗方向研究

一、免疫治疗联合抗血管生成靶向药物

1.实体瘤综述：免疫检查点抑制剂联合传统治疗方案

Combiningimmunecheckpointinhibitorswithconventionalcancertherapy

Journal：FrontImmunol

IF：5.085

DOI：10.3389/fimmu.2018.01739

概要：

免疫检查点抑制剂（ICIs）已经改变癌症治疗方式，提供了前所未有的临床效果。然而，接收ICI治疗的患者约三分之二出现原发或继发耐药情况，所以，进一步了解并阐明ICI治疗的耐药机制，并设计更有效的治疗策略显得尤为重要。传统的癌症治疗模式（细胞毒性化疗、放疗、靶向治疗）可以直接杀伤癌细胞并起免疫调节作用。近年来，临床上已经对传统治疗联合ICIs进行了探讨，旨在改善临床耐药反应及患者生存等。本篇综述将回顾化疗、靶向治疗和放射治疗联合ICI的免疫调节作用，及它们在重塑现代癌症免疫治疗中的临床意义。

近几十年来，靶向治疗涉及到抑制肿瘤相关信号通路、DNA错配修复相关通路和抗血管生成的药物，为不同类型的恶性肿瘤患者提供了有效的治疗选择。研究也表明这些信号通路对患者体内抗肿瘤免疫反应有免疫调节作用，而且分子靶向治疗与ICIs的结合可以产生协同抗肿瘤作用。本文综述3类ICIs联合治疗临床试验：1.BRAFandMEK抑制剂；2.PARP抑制剂；3.VEGF抑制剂。但目前针对不同类型肿瘤的联合治疗的最佳方案、剂量、时间等尚待确定。不同治疗方法之间的分子相互作用仍需要进一步研究。

2.实体瘤：Lenvatinib联合Pembrolizumab治疗晚期实体瘤患者的IB/II期临床试验

PhaseIb/IItrialoflenvatinibpluspembrolizumabinpatientswithadvancedrenalcellcarcinoma,endometrialcancer,andotherselectedadvancedsolidtumors.

Journal：JClinOncol

IF：32.956

DOI：10.1200/JCO.19.01598

概要：

本研究报告了Lenvatinib联合Pembrolizumab治疗多种实体瘤的Ib/II期研究结果。这项Ib/II期多中心研究为剂量探索及剂量扩增试验。Ib期研究得出的推荐剂量为Lenvatinib20mg/天，Pembrolizumab200mg/3周一次。II期研究的主要终点为24周的客观缓解率（ORR）。共纳入了137例晚期实体瘤患者，包括30例转移性肾细胞癌(RCC)、23例子宫内膜癌、22例头颈鳞癌(SCCHN)、21例黑色素瘤、21例非小细胞肺癌(NSCLC)及20例尿路上皮癌患者。

结果显示：

两种剂量限制毒性(DLTs；3级关节痛和3级疲劳)在初始剂量水平(Lenvatinib24mg/d+Pembrolizumab)有报道。在随后的剂量递减队列中未观察到DLTs，从而确定了最大耐受剂量（MTD）及推荐II期剂量为Lenvatinib20mg/d+Pembrolizumab。24周ORR如下，肾细胞癌：63%(19/30;95%CI,43.9%至80.1%)；子宫内膜癌：52%(12/23;95%CI,30.6%-73.2%)；黑色素瘤：48%(10/21;95%CI,25.7%至70.2%)；头颈鳞癌：36%(8/22;95%CI,17.2%~59.3%)；非小细胞肺癌：33%(7/21);95%CI:14.6%~57.0%)；尿路上皮癌：25%(5/20；95%可信区间，8.7%至49.1%)。疾病控制率（DCR）控制在70%之上。此外，中位缓解持续时间（DOR）都在8.2个月以上，部分组别仍未达到。最常见的治疗相关不良事件是疲劳(58%)、腹泻(52%)、高血压(47%)和甲状腺功能减退(42%)。

结论：

Lenvatinib+Pembrolizumab联合治疗方案在多种实体肿瘤患者中显示出可控制的安全性及良好的抗肿瘤活性。

3.肝细胞肝癌：仑伐替尼通过FGFR4信号传导通路调节免疫微环境

LenvatinibtargetsFGFreceptor4toenhanceantitumorimmuneresponseofanti-programmedcelldeath-1inHCC

Journal：Hepatology

IF：14.679

DOI：10.1002/hep.31921

概要：

Lenvatinib联合pembrolizumab治疗肝细胞