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风险评估中的毒理学

毒性通路毒性通路与与风险评估风险评估分析分析

湖北恩施

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科学背景

美国的国家研究理事会NRC于2007年正式发布“21

世纪的毒性试验：愿景与策略”报告，呼吁实行以

“化学物鉴定、毒性通路、靶向测试以及剂量反应

与外推建模”模式的毒性试验革命

重要研究内容重要研究内容就是开展毒性通路就是开展毒性通路(toxicity(toxicitypathway)pathway)

和分子起始事件(molecularinitiativeevents，MIE)

等方面

建立以分子起始事件、毒性通路和有害结局途径

(adverseoutcome，AOP)为基础，以人源细胞为

主要测试模型的化学物毒性预测和发现关键技术，

开展生物标志的发现、确证到应用研究，以通路

和定量的角度解决精细化风险评估的需求

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内容提纲

概述

化学物与毒性通路的选择

基于毒性通路的风险评估

展望

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概述

目前的测试方法、局限性和发展策略

选择科学合适的毒性测试方法是毒理学风险评估的

必需

通常通常采用的或传统的方法是使用动物实验并给予较采用的或传统的方法是使用动物实验并给予较

高剂量进行测试，结合人类暴露量估算、不确定性

因素或线性外推，以确定化学物的暴露安全与危害

近期新的毒性评价方法，仍需要应用动物实验结果

由高剂量动物暴露向低浓度人体暴露进行外推

TT21C指出未来化学物风险评估策略将会向使用人

源化细胞、高通量、低成本的体外方法(基于细胞信

号通路改变)测试策略转变

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概述

毒理学测试是包含化学物特征、毒性测试、剂量-反应和推断模型的过程

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概述

毒性测试元件，包含细胞和细胞系的毒性通路测定、动物机体全部靶点测试

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概述

传统管理毒理学的风险评估一般包括四个阶段，

即危害识别、剂量-反应评估、暴露评估和风

险特征

采用系统方法和基于通路的方法来定义毒物导采用系统方法和基于通路的方法来定义毒物导

致公众健康和环境健康所出现有害结局的过程。

早期应用的基于通路的方法常常被称为“暴露

-剂量-反应模型”(exposure-dose-response

models)或“基于生物学的剂量反应模型”

(biologicallybaseddose-responsemodels)

2001年，IPCS发布采用毒作用模式信息来确定

动物实验数据与人类的相关性框架

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概述

有害结局路径(adverseoutcomepathway，AOP)是一个概念框架，

每一个AOP都是从一个与化学物生物靶标相关的分子起始事件

(molecularinitiating，MIE)(如外源化学物与特定生物大分子的相互

作用)开始，通过引起生物不同层面(如亚细胞、细胞、亚器官、器

官、个