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雌酮衍生物的研究进展文献综述

雌酮是三种天然雌激素之一，对乳腺癌、宫颈癌[15]的治疗和预防具有重要意义，各种类型的替代雌酮类似物或同型孕酮已被报道为抗前列腺癌药物。以及用于治疗癌症的细胞毒性或细胞抑制(抗增殖)抗癌药物。因此，雌酮结构的修饰对于开发新型抗癌药物具有重要意义。为了更好利用雌酮的抗肿瘤活性，研究者们开始尝试在雌酮的基础上，在不同的碳链位置上接不同的基团，以求寻找到更加高效的抗肿瘤药物。Raphal[16]等人用乙氧基间苯二酚-O-去乙基酶(EROD)测定CYP1B1对其实验室先前合成的90种类固醇衍生物的抑制活性进行了评估。该筛选结果表明3-硫酮(IC50=3.4μM)是这一系列甾体衍生物中最有效的CYP1B1抑制剂。通过分子建模研究，我们观察到3-硫代雌酮的3-SH(3.36?)比雌酮(E1)和E2的3-OH更接近CYP1B1血红素体系铁原子。[1]BacsaI[17]等人以雌酮为起始原料，以n-卤代丁二酰亚胺为亲电触发器，替换发生在C-2或C-4位置，合成了A卤代13α-、13β-和17-脱氧-13α-雌酮衍生物通过体外放射底物培养，研究了卤代酮对人芳香化酶、甾体磺酸酶或17b-羟基甾体脱氢酶1活性的潜在抑制作用，发现强亚微摩尔或低微摩尔抑制剂偶有双重或多重抑制特性。

大多数文献数据主要是关于在D环上被取代的13α-雌酮，而在A环上被修饰的化合物很少描述,事实上，在雌酮A环上的3位键阻力更小，基团接上也更加容易，我们课题组正在研究在3位上引入其他基团。

1.1雌酮衍生物的活性研究

CuiJ[18]等人以雌酮为原料，设计合成一系列雌酮衍生物（化合物1），采用MTT法测定了化合物对人宫颈癌HeLa、人结肠癌HT-29、人肝癌Bel7404和人胃癌SGC7901细胞的IC50值还进行了抗增殖活性研究。结果发现该系列衍生物通过诱导癌细胞凋亡，具有明显的抗增殖活性。

MoharebRM等[19]研究了雌酮与氰乙酰肼在乙醇和三乙胺中的Gewald反应得到噻吩衍生物，在这个研究中合成了一系列雌酮衍生物（化合物2），并测定了它们对c-Met激酶的抑制作用，测定了6种典型的癌细胞系(A549、H460、HT-29、MKN-45、U87MG和SMMC-7721)，发现化合物2有良好的抑制癌细胞增殖的作用。

Szab等人[20]在雌酮的C-3和C-17上合成了含有多种取代基的13α-雌酮衍生物，并通过MTT测定体外抗人贴壁癌细胞系(HeLa、MCF-7、A2780和A431)的活性。得出结论：在C-3和(或)C-17处衍生了新的13α-雌酮（化合物3）。在3-OH上引入一个nbenzyltriazoly甲基，可以得到亚微摩尔的化合物，对多种人类生殖肿瘤细胞系具有体外抗增殖作用。通过C-3位点的功能化，其抗肿瘤潜能相对于C-16位点提高了一个数量级(亚微摩尔IC50值)，在C-3上有nbenzyltriazolymethoxy基团的化合物被证明比3-羟基或3-醚基团的化合物更有效。某些三唑类药物对特定的肿瘤细胞系具有明显的抑制作用，其IC50值可达亚微摩尔。

Abou-SalimMA[21]等人以雌酮为原料，经过多步反应最终得到了化合物4，同样采用MTT法检测该化合物对HepG2(肝癌细胞)和HepG2-r(埃洛替尼耐药肝癌细胞)的抗肿瘤活性。研究表明，与对照药物厄洛替尼相比(IC50=25μM)，被测化合物对HepG2具有较高的抗肿瘤活性，IC50值为5.17μM。

JuditM[22]等人用click化学方法合成了一组在D环上含有取代的16α-三唑基的雌酮衍生物（如化合物5），对3株人癌细胞(HeLa、MCF7和A431)进行了活性筛选，测定了其IC50值并研究了它们对人贴壁细胞株的抗增殖作用。发现其中一些药物的体外药效可与临床使用的参比药物顺铂相媲美。为了表征其药理特性，还对最有效的类似物进行了额外的研究。细胞凋亡的内在通路被激活的生化和形态学标记物。另外还证实了G2-M过渡的细胞周期阻滞。提出的数据表明，雌酮可以被视为一个合适的骨架设计的创新抗增殖药物候选。

综上所述，雌酮衍生物具有良好抗肿瘤、抗细胞增殖的生理活性。雌酮作为甾体化合物的一种，本身就具备良好的生理活性，将其他具有良好活性的基团接到雌酮的结构中，将会获得比雌酮本身更具突出活性的药物分子。但是，就目前来说，以雌酮为原料进行的改造，大多数都是在C-13、C-17上进行的，在C-3为上的还是少数的，所以研究在雌酮的C-3位上接上基团还是有很多的探究空间的，以期找到药效更好的抗癌药物用于临床研究当中。

参考文献

陈万青,曹毛毛.加强癌症早诊早治,实施健康中国战略[J].中国肿瘤,2019,28(09):643.

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