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2025ASON立场声明：免疫检查点抑制剂相关肾毒性的诊断和管理免疫治疗肾损伤的精准应对

目录第一章第二章第三章ICI概述与肾毒性背景流行病学与风险因素肾毒性发病机制

目录第四章第五章第六章临床表现与诊断标准分级管理与治疗策略ICI再挑战与长期管理

ICI概述与肾毒性背景1.

ICI作用机制与药物类别免疫检查点阻断：ICI通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4等免疫检查点分子，解除T细胞抑制信号，恢复其对肿瘤细胞的杀伤功能。PD-1抑制剂（如纳武利尤单抗）和CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）是两类主要药物。靶向协同作用：抗PD-1/PD-L1药物更易诱发重症肌无力和脑炎，而抗CTLA-4药物倾向导致吉兰-巴雷综合征，联合治疗时神经毒性风险显著增加。广谱抗肿瘤应用：ICI已获批用于黑色素瘤、非小细胞肺癌等十余种恶性肿瘤，其适应症仍在扩展中，但伴随的器官特异性毒性（如肾毒性）需严密监测。

免疫过度激活ICI破坏正常免疫调节后，T细胞可能错误攻击肾脏组织，引发肾小球肾炎或间质性肾炎，表现为系膜增生（如IgA肾病）或新月体形成。分子模拟机制肿瘤抗原与肾小管细胞抗原相似时，可触发交叉免疫反应，导致补体激活（如C3沉积）和急性肾损伤。复合物沉积部分病例中可见免疫复合物（如IgG/IgA）在肾小球系膜区沉积，伴随纤维素样坏死或毛细血管内增生。组织学多样性肾活检显示病变包括急性肾小管损伤（Masson三色染色阳性）、间质炎症细胞浸润，但罕见典型急性间质性肾炎表现。肾毒性病理生理学特点

药代动力学特性ICI为IgG1κ或IgG4κ抗体（140-150kDa），分布容积小且线性清除，不受肝肾功影响，透析无法清除。大分子特性抗体Fc段改造延长血清半衰期（如帕博利珠单抗约26天），需注意累积毒性风险。长半衰期设计药物浓度与PD-1/CTLA-4受体占位率直接相关，高剂量可能加剧脱靶毒性。靶点饱和效应

流行病学与风险因素2.

ICI-AKI发生率差异显著:联合治疗组AKI发生率最高（5%），是抗PD-L1单药的5倍，凸显治疗方案选择对肾脏安全性的影响。临床管理挑战突出:仅17%患者出现嗜酸性粒细胞增多，导致早期诊断困难，需强化肾功能监测（中位发生时间14-16周）。激素治疗窗口明确:2期以上AKI患者需立即停用ICI并启动激素治疗（0.8-1mg/kg/d），6-8周规范疗程对肾功能恢复至关重要。AKI总体发生率与分级

抗CTLA-4+抗PD-1联合方案AKI风险(5%)显著高于PD-1单药(2%)或PD-L1单药(1%)联合治疗风险倍增CTLA-4抑制剂更易诱发广泛免疫激活，PD-1/PD-L1抑制剂则更多通过分子模拟机制靶向肾脏组织药物特异性机制CTLA-4相关AKI多发生于治疗早期(8-10周)，PD-1/PD-L1相关AKI常见于中后期(12-16周)时序特征差异联合治疗更易出现混合性损伤(ATIN+肾小球肾炎)，单药治疗以单纯ATIN为主病理类型谱系不同ICI方案的风险差异

基础肾脏状态慢性肾病(CKD)患者AKI风险增加3倍，基线eGFR60ml/min/1.73m2为独立危险因素合并使用质子泵抑制剂(PPI)使AKI风险提升2.5倍，其他ATIN相关药物(NSAIDs、抗生素)也有协同作用既往发生肾外irAEs的患者，后续出现AKI的风险增加4-6倍，提示全身免疫过度激活状态大剂量CTLA-4抑制剂(3mg/kg)较标准剂量AKI发生率提高2-3倍药物相互作用免疫激活标志治疗方案相关明确风险因素分析

肾毒性发病机制3.

免疫过度激活与T细胞应答T细胞介导的肾小管间质损伤：免疫检查点抑制剂解除T细胞抑制后，活化的CD8+T细胞浸润肾脏，通过细胞毒性作用直接攻击肾小管上皮细胞。自身抗体形成与免疫复合物沉积：PD-1/PD-L1通路阻断可能导致B细胞异常活化，产生抗肾组织自身抗体，引发Ⅲ型超敏反应。细胞因子风暴效应：过度激活的Th1细胞释放IFN-γ、TNF-α等促炎因子，诱发肾血管内皮损伤及微循环障碍。

免疫复合物沉积：PD-1/PD-L1通路抑制后，循环免疫复合物在肾小球基底膜沉积，引发补体激活和局部炎症反应。肿瘤抗原与肾脏抗原相似性：免疫检查点抑制剂激活的T细胞可能错误识别肾脏组织中的相似抗原表位，导致自身免疫性肾损伤。共享表位触发交叉反应：CTLA-4抑制剂可能打破外周耐受，使针对肿瘤的T细胞同时攻击表达共享表位的肾小管上皮细胞。分子模拟与交叉免疫反应

肠道菌群紊乱加剧炎症反应：长期PPI使用可破坏肠道菌群稳态，促使内毒素入血并激活Toll样受体（TLR4），放大免疫检查点抑制剂诱发的肾小管间质性肾炎。胃酸pH值改变影响药物代谢：PPI通过抑制胃酸分泌升高胃内pH值，可能改变免疫检查点抑制剂的溶解度和吸收率