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中国遗传性凝血因子缺乏症诊治指南（2025）

遗传性凝血因子缺乏症是一组因凝血因子编码基因缺陷导致相应凝血因子数量或功能异常的出血性疾病，主要包括血友病A（FⅧ缺乏）、血友病B（FⅨ缺乏）、血管性血友病（vWD）及其他罕见因子缺乏症（如FⅦ、FⅩ、FⅪ、FⅫ缺乏等）。我国人群总体患病率约为2.73/10万（血友病A占80%-85%，血友病B占15%-20%），罕见因子缺乏症总患病率约0.5/10万。随着分子生物学技术进步及凝血因子替代治疗的普及，规范诊疗对改善患者预后、降低致残率具有关键意义。以下从诊断、治疗及长期管理三方面系统阐述核心要点。

一、规范化诊断流程

（一）病史采集与临床评估

1.出血特征识别：需重点记录出血起始年龄、诱因（自发性/创伤性）、出血部位（关节、肌肉、黏膜、内脏）及频率。血友病A/B以关节（膝、踝、肘）和肌肉出血为典型表现，儿童期（1-5岁）易出现首次关节出血；vWD则以黏膜出血（鼻出血、牙龈出血、月经过多）为主，创伤或手术后延迟出血常见；FⅦ缺乏可表现为鼻出血、消化道出血或颅内出血，严重程度与FⅦ活性无严格相关性；FⅪ缺乏出血倾向较轻，多见于创伤或手术后，犹太人群高发。

2.家族史追踪：血友病A/B为X连锁隐性遗传，需绘制至少三代家系图，关注母系男性亲属出血史；vWD多为常染色体显性/隐性遗传，需评估父母及同胞出血表型；罕见因子缺乏多为常染色体隐性遗传，近亲婚配家系需重点排查。

（二）实验室检查体系

1.初筛试验：凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）为基础筛查。血友病A/B表现为APTT延长（FⅧ/FⅨ活性30%时），PT正常；vWD因vWF对FⅧ的保护作用减弱，可伴APTT延长；FⅦ缺乏表现为PT延长，APTT正常；FⅩ、FⅪ缺乏则PT和APTT均可延长。需注意，轻型患者（因子活性5%-40%）初筛试验可能正常，需结合临床高度怀疑时进一步检测。

2.确诊试验：

-因子活性检测：采用一期法（凝固法）检测FⅧ:C、FⅨ:C、vWF:Ag（vWF抗原）、vWF:RCo（vWF瑞斯托霉素辅因子活性）及其他因子活性（FⅦ:C、FⅩ:C等）。检测需在非出血期进行，避免急性出血或替代治疗后24-48小时内采样，标本需及时分离血浆（4小时内检测）。

-vWD分型检测：除vWF:Ag、vWF:RCo外，需检测FⅧ:C（vWF可稳定FⅧ）、vWF多聚体分析（区分1型、2型、3型）及vWF:CB（胶原结合活性，辅助2型亚型鉴别）。

-抑制物检测：对反复替代治疗患者，需定期检测因子抑制物（Bethesda法），尤其是出现疗效下降或异常出血时。

3.基因检测：所有确诊患者均应进行致病基因检测，明确突变位点（如F8、F9、VWF及其他因子编码基因）。对无明确家族史的散发病例，基因检测可区分新突变与隐性遗传；对vWD患者，基因检测有助于2型亚型（如2A、2B、2N、2M）的精准分型；对有生育需求的家庭，可提供遗传咨询及产前诊断依据。

（三）严重程度分层

根据靶因子活性水平进行临床分层，指导治疗策略制定：

-重型：因子活性1%，多在1岁内出现自发性出血（如关节、肌肉出血），年出血次数≥12次；

-中间型：因子活性1%-5%，偶发自发性出血，多因轻度创伤诱发，年出血次数3-12次；

-轻型：因子活性5%-40%，仅在手术、外伤或拔牙后出现异常出血，年出血次数3次。

二、个体化治疗策略

（一）替代治疗核心原则

替代治疗是控制出血及预防并发症的基石，需根据因子类型、出血部位、严重程度及抑制物状态选择制剂（血浆源性/重组凝血因子）及给药方案。

1.按需治疗：适用于无规律预防治疗的轻型或中间型患者，及预防治疗期间突破性出血时。

-血友病A：目标FⅧ:C水平需达到：关节/肌肉出血30%-50%（剂量20-25IU/kg），消化道/颅内出血≥80%（剂量50-60IU/kg），大手术需维持≥100%（术后1-3天每8-12小时给药，逐步过渡至每日1次，维持7-14天）。

-血友病B：FⅨ半衰期较长（18-24小时），目标水平：关节出血30%（剂量30IU/kg），颅内出血≥80%（剂量80-100IU/kg），手术需维持≥50%（术后前3天每12-24小时给药，维持10-14days）。

-vWD：1型首选去氨加压素（DDAVP，0.3μg/kg静脉滴注），可提升vWF:Ag及FⅧ:C2-5倍；2型需避免DDAVP（2B型可能诱发血小板减少），推荐血浆源性vWF/FⅧ浓缩物；3型需vWF/FⅧ浓缩物（目标vWF:RCo≥50IU/dL）。

-罕见因