【毕业论文】强心苷类药物取代基效应的理论研究---CHO取代基的影响.docVIP

【标题】强心苷类药物取代基效应的理论研究---CHO取代基的影响 【作者】刘英 【关键词】强心苷??醛基??密度泛函理论（DFT）??取代效应 【指导老师】徐建华 【专业】化学 【正文】1?引言强心苷（cardiac glycoside）是一类具有选择性强心作用的药物，又称强心甙或强心配糖体。临床上主要用以治疗充血性心力衰竭及某些心律失常[1]，此外还有兴奋延髓催吐化学感受区和影响中枢神经系统作用，可引起恶心、呕吐等胃肠反应，并能使动物产生眩晕、头痛等症[2]。强心苷广泛存在于夹竹桃科、玄参科、百合科、萝摩科、十字花科、毛茛科、卫矛科、大蕺科、桑科等十几个科的一百多种植物中，如洋地黄叶末、洋地黄毒苷、地高辛、香加皮黑龙骨等植物中，主要存于花、叶、种子、鳞茎、树皮和木质部等组织器官中[3]，可以用70%～80%的乙醇提取溶，或者采用重结晶法、溶剂萃取法、逆流分溶法和色谱分离法，反复分离得到单体[4]。在中国，已从30余种植物中提出可供临床应用的强心苷类药物。18世纪末，英格兰医师、植物学家W.威瑟灵著书论述洋地黄后，洋地黄制剂得到广泛应用。但由于相关学科水平所限，20世纪 80年代前的强心苷治疗一直处于经验科学阶段，它的许多理论缺乏科学依据，加上使用方案和技巧难以掌握，使其中毒反应发生率高，妨碍了它的临床应用。随着免疫学、核医学等相关学科的发展，血药浓度测定的应用，使强心苷的基础药理和临床药理研究获得了突破性进展，现已逐步形成了“现代强心苷治疗”新阶段，既明显提高了疗效，又大大降低了中毒反应发生率，重新确立了强心苷治疗CHF的核心地位。最近，陈慧卿、张常清对强心苷药理作用提出了新认识[5]，为临床应用提供了理论依据，使其应用范围进一步得到推广。但是，对强心苷的药物作用机理仍然没有从分子水平上得到解释。从理论上看，强心苷母核四个C环上H?原子被不同基团取代后，其化合物有活性将会受到明显的影响，为进一步了解强心苷的药物作用机理，本文用密度泛函理论方法（DFT）研究强心苷类药物取代基效应—CHO取代基的影响，目的在于通过—CHO取代强心苷母核上不同碳原子上的H所得到体系的分子结构和电子结构的计算，了解取代物的成键特征、电子特征与其性质的关系,以便为进一步的研究打下理论基础。2?计算方法用heyperchem程序构建强心苷母核中C环上H原子被醛基取代后的15个分子的分子结构，并用分子力学MM+方法进行初始优化，再用量子化学半经验方法（AM1）优化这些分子构型,然后采用密度泛函中理论中的B3LYP方法，选择6-31G基组，计算优化得到的取代产物的键长、键角、分子总能量、净电荷、最高占据轨道与最低空轨道之间的能级差以及体系中各原子的净电荷。?3?结果与讨论3.1?几何构型分析图1为优化得到的强心苷母核的几何构型,?表1列出了通过计算得到的强心苷母核的净电荷。???????????????????图1??强心苷母核的几何构型表1??强心苷母核上碳原子的电荷密度碳原子编号 1 2 3?? 4 5 6 7 8 9电荷密度 -0.2453 -0.2502 -0.2419 -0.2475 -0.0839 -0.2499 -0.2489 -0.1073 -0.0849碳原子编号 10 11 12 13 14 15 16 17 电荷密度 0.0573 -0.2645 -0.2508 0.0444 -0.0816 -0.2730 -0.2629 -0.1697 .经过优化得到的几何构型可知，A、B、C三个六元环几乎处于同一个平面，D环与C环基本上垂直，当醛基（—CHO）在强心苷上发生取代反应时，因为位阻效应的影响，醛基比较容易取代A环或者D环上某个碳原子上的H。由此可以推出—CHO可能在C1、C2?、C3、C4、C15、C16这些碳原子上发生取代。醛基（—CHO）是一个吸电子基，容易取代分子中电荷密度较大的C上的H。由表一的数据可知，在强心苷母核上可能发生取代反应的碳原子中，C1、C2、C3、C4、C6、C7、C11、C12、C15、C16?上的电荷密度较大，分别为-0.2453、-0.2502、-0.2419、-0.2475、-0.2499、-0.2489、-0.2645、-0.2508、-0.2730、-0.2629，由此可以推出—CHO最有可能在这些碳原子上发生取代。3.2键长、键角分析表2??　–CHO取代不同位置时的键长C1-C2 C1-C10 C2-C3 C3-C4 C4-C5 C5-C6 C5-C10 C6-C7 C7-C8 C8-C9强心苷 0.1515 0.1535 0.1514 0.1514 0.1519 0.1518 0.1541 0.1513 0.1521 0.