【毕业论文】强心苷类药物取代基效应的理论研究—OCH3取代基的影响.docVIP

【标题】强心苷类药物取代基效应的理论研究—OCH3取代基的影响 【作者】黎 佳 宏 【关键词】理论研究??强心苷??—OCH3??电荷密度 【指导老师】徐 建 华 【专业】化学 【正文】1.引言强心苷(cardiac glycosides)是指生物界中一类对心脏有显著生理活性的甾体衍生物[1]。主要用于治疗慢性心功能不全，心房纤颤、心房扑动、阵发性心动过速等心脏疾病[2]。还有兴奋延髓催吐化学感受区和影响中枢神经系统作用，可引起恶心、呕吐等胃肠反应，并能使动物产生眩晕、头痛等症状。强心苷的生物活性与结构有密切关系，当强心苷中某些结构发生改变时，强心作用也随之改变[3]。强心作用与甾体母核的立体结构、不饱和内酯环和取代基的种类、构型有关。那么，通过对不同取代基的强心苷结构的研究将有利于对此类药物性质的研究。目前，对强心苷类药物的研究主要集中在对强心苷类药物在自然界中的存在及强心苷类药物的生产以及强心苷对人体作用的机理，对其配体的种类及其取代位置的影响也还处在初步研究的阶段。量子化学密度泛函理论方法，可以对化合物的分子结构、电子结构、分子总能量、净电荷、最高占据轨道与最低空轨道之间的能级差、各原子的净电荷等进行计算，从而定量地从分子尺度上研究化合物结构和性质之间的关系。本文通过对强心苷甾体母核上各个C原子上H原子被—OCH3取代后的产物的结构的研究，以期了解其结构的改变对其性质产生的影响，即通过对其取代衍生物的几何构型、电子结构、分子总能量、净电荷、最高占据轨道与最低空轨道之间的能级差、电荷分布等进行研究，拟期定量地分析和解释强心苷类药物功能性基团位置的改变对其衍生物的生物活性产生的影响，从分子水平上揭示其药理作用机理，也借此为对强心苷类药物的合成提供一定的理论依据。2．计算方法用量子化学密度泛函理论方法（DFT），在B3LYP/6-31G下优化强心苷甾体母核及其—OCH3取代物的结构，在相同水平上计算了各物种的能量并进行了振动分析，以确定分子的稳定性。接着用分子力学MM+方法进行初始优化，再用量子化学半经验方法（AM1）[4]优化这些分子构型,最后选择中等基组（6-31G）用Gaussian03程序计算强心苷及其衍生物几何结构、电子结构、分子总能量、净电荷、最高占据轨道与最低空轨道之间的能级差以及体系中各原子的电子密度。同时进行零点能校正。所有计算工作均用Gaussian 03?程序[5]完成。比较强心苷及其衍生物的最高占有轨道能量、最低空轨道和能级差，判断分子活性强弱。再通过对取代基位置的不同、键长、键角的变化方面了解其结构的变化对强心苷各种衍生物的活性可能产生的影响。3.结果和讨论3.1结构分析图1是用密度泛函的B3LYP/6-31G方法计算优化得到的强心苷母核的空间结构。?图1?强心苷母核的空间结构Figure 1 Cardiac glycosides nucleus of the spatial structure注：（1）R=OCH3???（2）下表中的序号分别表示在不同C原子上的H被R取代后的衍生物3.2键长分析表1、表2给出了经计算得到的强心苷类化合物的几何参数，从表1可知，强心苷类化合物主环中C—C?键长在0.1529—0.1600nm?之间，无环内双键，是饱和三萜化合物。从理论上讲，键长的长短可以在一定程度上反应物质的稳定性，同种化学键键长越长越容易发生化学键断裂，其构成的物质越不稳定。但从表1?中可以看出，OCH3的加入，并未对强心苷甾体母核的键长产生明显的影响表1???不同位置-OCH3取代基的强心苷类药物的键长（nm）键长序号 C1C2 C1C10 C2C3 C3C4 C4C5 C5C6 C5C10 C6C7 C7C8 C8C91 0.1541 0.1567 0.1537 0.1535 0.1543 0.1539 0.1579 0.1533 0.1541 0.15612 0.1539 0.1560 0.1529 0.1540 0.1543 0.1540 0.1570 0.1538 0.1545 0.15573 0.1545 0.1560 0.1536 0.1536 0.1545 0.1540 0.1571 0.1538 0.1545 0.15564 0.1541 0.1558 0.1540 0.1536 0.1540 0.1540 0.1572 0.1537 0.1545 0.15575 0.1544 0.1560 0.1541 0.1540 0.1544 0.1540 0.1577 0.1538 0.1545 0.15566 0.1543 0.1560 0.1540 0.1540 0.1544 0.1536 0.1572 0.1