nNOS参与药物成瘾时中枢神经系统的功能变化.pdfVIP

2662 河北医药2011年9月 第33卷 第 17期 HebeiMedicalJournal，2011，Vol33SepNo．17 doi：10．3969／j．issn．1002-7386．2011．17．060 · 综 述 与讲 座 · nNOS参与药物成瘾时中枢神经系统的功能变化 李华 王丽 秦星 【关键词】 一氧化碳合酶；药物成瘾；中枢神经系统 【中图分类号】R749．611 【文献标识码】A 【文章编号】 1002—7386(2011)17—2662—03 成瘾研究关键在于了解滥用药物如何改变大脑并引起具 在的情况下，PDZ结构域与突触后密度蛋白(postsynapticdensi— 有成瘾特征的异常行为的复杂途径。该领域的关键挑战之一 typrotein)PSD-95相互作用 ，而NMDA受体由于包含一个 Ser／ 是认定在大脑中，药物诱导的相对稳定的改变以解释那些持续 Thr—X．Val基序(motif)，故也可与PSD-95结合。作为支架蛋白 存在的行为异常。例如 ，对药物成瘾 的人在戒除药物若干年 (scaffoldingprotein)，PSD-95可使NMDA受体接近 nNOS，并直 后 ，仍可能存在高风险的复吸。这些异常行为的稳定性提示， 接使nNOS暴露在通过激活NMDA受体而产生的进入离子通 它们可能至少部分通过基因表达的改变。慢性吗啡引起神经 道的ca 流中。其它受体激活所引起的短暂的ca“流，由于 元的可塑性和适应性改变的基础被认为是转录因子调节一些 浓度太低，当这些受体接近 nNOS时，不能产生相似 的作用。 基因表达蛋白增加，使机体稳态重建的结果。转录因子 CREB NO的生物活性可能反馈控制离子通道，如关键的半胱氨酸S 经磷酸化激活调控靶基 因表达上调在其 中起重要作用… 。神 一 亚硝酰化作用 (S-nitrosylation)，可下调NMDA受体。有很多 经元型一氧化氮合酶 (neuronalnitricoxidesynthase，nNOS)基因 潜在的NMDA受~／nNOS偶联及其下游信号转导通路的调节 受CREB调控 ’，该基因被认为参与吗啡依赖和耐受 的形 者。nNOS配体 PDZ的羧基末端蛋 白(proteincarboxy—terminal 成 。CREB通过与nNOS基因外显子2启动子内的CRE序列 PDZligandofnNOS，CAPON)被认为与 nNOS活性相关，并与 作用调控nNOS基因表达 ，且外显子2是nNOS基因翻译的 nNOS分布区域相似。CAPON通过与与PDZ结构域的结合 ，使 起始部位 J。本文就 nNOS基因在 中枢神经系统 的分布及功 nNOS与质膜分离。因此，CAPON决定与质膜结合的nNOS的 能作一综述。 数 目，以此调节 CNS中神经元内NO的合成。此外，CAPON可 1 nNOS的活陛·调节 将nNOS锚定到其它的大分子(macromolecule)上，如thesmall nNOS为 ca“／钙调蛋 白依赖 型 (calcium／calmoduhn．de． G—proteinDexras一1，这一过程的意义尚不知晓 。 pendentisoforms)，合成及释放 NO量较少 (pM)。胞浆内游离 nNOS也可通过与 nNOS蛋 白抑制剂 (proteininhibitorof ca“(freecytosolicCa )是 nNOS活性最重要的调节者，它通 nNOS，PIN)相互作用而被抑制。PIN为一种高度保守的小分子 过与钙调蛋白相互作用而激活nNOS。动作电位激活位于神经 蛋白质 ，最初被认为能破坏 nNOS二聚体的稳定性而作为内源 膜上的电压依赖 Ca“通道 ，并激活细胞内钙库释放 ca 。钙 性nNOS抑制剂。可是，最近报道提示 PIN是 nNOS的轴突运