阿尔茨海默病的相关基因及其功能诠释.pdfVIP

· 特别关注 · 阿尔茨海默病的相关基 因及其功能诠释 汤晓丽 邓立彬 匡渤海 阿尔茨海默病 (AD)是一种复杂的遗传性疾病 ， APOE84协同起作用H’。 以家族性或散发性两种形式存在。 目前已明确 4个 2．全基因组关联研究在散 发性 AD研究 中的进 基因的多态性与家族性 AD关联 ，即 1号染色体的早 展 ：随着人类基因组计划 (HGP)的完成和高通量 、高 老素 一2基因(PS一2)、14号染色体 的早老素 一1基 密度基 因分 型技术 的成熟 ，全基 因组关 联研 究 因(PS一1)、19号染色体的载脂蛋 白E基因(ApoE)、 (GWAS)已日益成为有效研究复杂疾病遗传因素的 21号染色体的B淀粉样蛋白前体基因(APP)。APP、 T具 。最近，一些研究成功应用 GWAS策 略对散发 PS一1、PS一2基 因突变与早发型家族性 AD有关； 性 AD进行 了大样本的研究 ，发现 了新的 AD相关 的 ApoE基 因多态性不但 与迟发型家族性 AD有关 ，还 易感基因或区域 。虽然这些新发现 尚需在更大 与散发性 AD也有一定 的关联 。但这 4种 AD相 的代表性人群中进行验证 ，但可使我们进一步理解遗 关基因尚不足以解释 AD所有的遗传危险因素。近 传 因素在 AD发病的神经病理学机制中的作用。为 年来 ，通过联合多研究中心的全基因组关联研究 ，AD 帮助发现与 AD关联 的基因 ，NIA建立 了 AlzGene数 遗传因素 的研 究 已经取得 了相 当的进展。基于此 据库 (WWW．alzgene．org)对 GWAS结果进行组织分 AlzGene数据库 已收录558个 AD的候选基 因，并列 类，试图从大量的关联研究 中筛选出可能的AD易感 出了31个最可能的候选基因或基因组区域。在这篇 基因。 目前 ，AlzGene数据库编辑了900多个关于AD 综述 中，我们讨论了当前有关 AD遗传学方面 (特别 和 AD表型的遗传关联研究 的最新研究 ，列出 f-558 是全基因组关联研究)的进展，并对 AD候选基因进 个基因，并对基因同 AD 的关联强度进行了排序 。 行初步的功能诠释。为进一步研究 AD的遗传 因素 以下根据 AlzGene数据库作指南，我们 以前 4个 AD 提供线索 。 候选基因为例进行综述 。 一 、 AD 的遗传因素研究 2007年 ，Rogaeva等 通过 多人群关联研究 ，报 1．4个家族性 AD的关联基 因：理解遗传病 因及 道 了11号染色体上 SORL1基因与 AD相关 ；并在功 其与神经病理学的关系是 AD研究的焦点。AD的主 能学研 究 中发现携带 SORL1风 险单体 型的病例 中 要神经病理学特征是 tau蛋 白组成 的神经纤维缠结 SORL1表达下降。这一研究证 明 SORL1与 AD的神 和 p淀粉样蛋 白(A31)形成的老年斑。现认为 A31： 经病理变化存在关联。虽然这一结论得 到了后续多 聚集通路是 AD发病机制 中的一个核心组成部分，与 项研究的证 实，但还存在一定 的争论 ”’ 。。2008 已知的3个早发型家族性 AD(EOAD)有关的常染色 年 Webster等… 利用相同人群来源样本 的研究却显 体显性基 因(PS一1、PS一2和 APP)相关联 。在迟 示了阴性结果。这一结果提示 ，SORL1可能是 AD 的 发型家族性 AD(LOAD)方面 ，APOE被证实为 LOAD 易感 因子而不是决定性基 因 “。因此 ，SORI1基因 的易感 因素。APOE基因有 3个常见 的等位基因， 与AD相关性尚待深入研究 ，为了使之应用于临床诊 s2、s3和 ￡4。￡4等位基 因增大 了LOAD的风险并在