囊性纤维化跨膜电导调节体：ATP结合和水解门控Cl^-通道.pdfVIP

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2017-09-09 发布于河北
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维普资讯 431 ActaPhysiologicaSinica，August25，2007，59(4)：431-442 http：／／www．actaps．com ．ca Cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator：achloridechannel gatedbyATPbindingandhydrolysis BOM PADRESilviaG．，HWANGTzyh-Chang DepartmentofMedicalPharmacologyandPhysiology,andDaltonCardiovascularResearchCenter,UniversityofMissouri- Columbia，Columbia，M issouri65211，USA Abstract：Thecysticfibrosistransmembraneconductanceregulator(CFrR)isachloridechannelthatbelongstotheATP-binding cassette(ABC)transportersuperfamily．DefectivefunctionofCFrRisresponsibleforcysticfibrosis(CF)，htemostcommonlethal autosomalrecessivedisorderinCaucasianpopulations．Thediseaseismanifestedindefectivechloridetransportacrosshteepihtelial cellsinvarioustissues．Todate．morethanl400differentmutationshavebeenidentifiedasCF．associated．C R isregulatedby phosphorylationinitsregulatory(R)domain，andgatedbyATPbindingnadhydrolysisatitstwonucleotide-bindingdomains(NBD1 nadNBD2、．RecentstudiesrevealthathteNBDsofCFTR maydimerizeasobservedinotherABC proteins．Upondimerizationof CFTR’stwoNBDs，inahead．to-tailconfiguration，thetwoATP-bindingpockets(ABP1andABP2)areofrmedbyhtecnaonical WalkerAnadB motifsfrom oneNBD nadhtesignaturesequencerfom htepartnerNBD．Mutationsofhteaminoacidshtatinteractwitll ATPreveal thathtetwoABPsplaydistinctrolesinconrtollingATP—dependentgatingofCFTR．ItwasproposedtllatbindingofATP tohteABP2．whichisformedbyhteW砒kerA andB inNBD2na dhtesignaturesequenceinNBD1．iscriticalofrcatalyzingchnanel opening．WllilebindingofATPtohteABPlalonemaynotincreasehteopeningrate．itdoescontributetohtesatbilizationofhteopen channelconfomr ation．Severaldisease-associatedmuattionsofhteCFrR channelarechraacterizedbygatingdefects．Understanding how CFrR’stwoNBDsworktogehtertogatehtechannelcouldprovideconsiderableme