达菲合成研究.pptVIP

* 达菲简介及研究背景 1 达菲的作用机理 2 达菲的合成路线 3 结语 4 达菲，其通用名为奥司它韦磷酸(Oseltamivirphosphate)，是由吉里德科学公司和罗氏制药联合研发的一种神经氨酸酶特异性抑制剂，通过作用于流感病毒神经氨酸酶，抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到预防和治疗流行性感冒的作用?。达菲于1999年被美国FDA批准上市，在中国已于2004年7月上市。达菲是一种非常有效的流感治疗用药，并且可以大大减少并发症(主要是气管与支气管炎、肺炎、咽炎等)的发生和抗生素的使用，因而是目前治疗流感的最常用药物之一，也是公认的抗禽流感、甲型H1Nl流感最有效的药物之一。 病毒的分子结构 截至目前，全球213个国家和地区已发现甲型H1N1流感感染病例，至少造成17 483人死亡。如何控制疫情的不断蔓延，是摆在世界各国尤其是人口大国面前的重大挑战。由于瑞士罗氏制药在生产许可上的限制和其生产原料资源的匮乏，导致目前作为治疗甲流首选药物的达菲价格昂贵且严重供不应求。作为对禽流感和A型H1N1流感唯一口服有效的达菲引起了有机合成化学家的广泛注意，一些有影响的实验室也都参加到对达菲的合成工作中来。找到最廉价的合成方法，最佳的合成路线是当前化学工作者们十分紧要的任务，在这个大背景下有机合成界在这个合成课题下表现出极大地热情并取得了很多的成就。 科学家对流感病毒的分子结构已经有了比较全面的认识。流感病毒表面的神经氨酸酶在病毒的生活周期中扮演了重要的角色，流感病毒在宿主细胞内复制表达和组装后，会以出芽的方式突出宿主细胞，但与宿主细胞以凝血酶—唾液相连接，神经氨酸酶以唾液为作用底物，可催化唾液酸水解，解除成熟病毒颗粒与宿主细胞之间的联系，使之可以自由移动侵袭其他健康的宿主细胞。我们通过抑制神经氨酸酶的活性可以组织病毒颗粒的释放，切断病毒的扩散链。神经氨酸酶的氨基酸结构非常保守，因而神经氨酸酶可以成为抗流感药物极好的作用靶点，达菲就是通过作用于该靶位显示出了极佳的抗流感病毒疗效。 达菲截至2009年5月已有20余条合成路线陆续报道，现对几条意义比较重大的合成路线简介如下： 1 以莽草酸为原料合成迭菲的活性化合物GS—4071 达菲的首次全合成由Kim小组州在1997年以莽草酸1为原料完成的．首先他们利用Mitsunobu反应条件，选择性地活化空间位阻较小的C-5位置的羟基，与邻位羟基构建环氧，之后以MOM保护烯丙位的羟基得到化合物2，叠氮化钠开环氧，选择性地进攻C-5位置，得到化合物3；甲磺酰基保护羟基，Staudinger反应还原叠氮同时构建三元氮杂环，接下来再以叠氮化钠开氮杂环，脱除MOM得到化合物5；Tr保护氨基，Ms保护羟基，由化合物5两步一锅法得到化合物6，最后以三氟化硼乙醚催化，3-戊醇开三元氮环，乙酰基保护氨基，Studinger反应还原叠氮，水解酯基得到化合物GS-4071(7)．具体过程如下图所示： 目前达菲由罗氏公司研发生产，1999年在瑞士上市，罗氏的合成目标是发展一条高效的不使用有毒或是有危险性的试剂，能够大量制备的合成路线．他们的工业化路线．首先对羧基乙酯化，以缩丙酮保护莽草酸的邻位顺式二羟基，Ms保护C-5位羟基，以三氟甲磺酸催化实现缩丙酮到缩戊酮的转换得到化合物10．接下来以EhSiH／TiCl4在DCM中--35℃开缩酮，结果以32：1的高选择性高收率地得到化合物11，该步也是罗氏公司合成路线中的特色之一：由缩戊酮保护的二醇化合物还原构建戊醚键．接下来碱性条件处理得到环氧化合物12，叠氮化钠开环氧以9：1的比例得到一对叠氮醇的非对映异构体混合物13和14，化合物13和14经过还原环化反应可得到同一化合物15，粗产品化合物15直接以叠氮化钠开三元氮杂环，得到叠氮氨基化合物16，接下来氨基乙酰化保护，还原稷氮，得到化合物17，随后以磷酸处理得到磷酸盐，产物在乙醇中重结晶，以≥99％的纯度得到达菲.具体见下图合成路线-2： 2 罗氏(Roche）公司的工业化路线 *